Problema 2: “Eu, fazer esse exame? Nem pensar!” – Multiplicação Celular e Carcinogênese

Questões

Descrever a fisiopatologia do câncer de próstata.
Relacionar a fisiopatologia do câncer de próstata com as manifestações clínicas.
Identificar os fatores de risco e a epidemiologia do câncer de próstata.
Caracterizar os diagnósticos diferenciais do câncer de próstata (prostatite, hiperplasia benigna de próstata), identificando os achados clínicos e laboratoriais que subsidiem a identificação.
Citar as formas de prevenção e detecção precoce do câncer de próstata, relacionadas às políticas públicas de saúde.
Reconhecer a herança genética envolvida neste tipo de tumor.
Explicar o significado clínico da escala de Gleason na avaliação do tumor de próstata.
Conceituar metástases, explicar como elas ocorrem e discutir seus significados na evolução de uma neoplasia.
Citar as possibilidades terapêuticas do câncer de próstata.
Caracterizar o estadiamento do câncer de próstata.

Respostas

Descrever a fisiopatologia do câncer de próstata.

Adenocarcinoma de próstata

O adenocarcinoma da próstata é a forma mais comum de câncer em homens, representando 29% dos casos de câncer nos Estados Unidos em 2007. Contudo, o câncer de próstata está associado ao câncer colorretal em termos de mortalidade por câncer, causando 9% das mortes por câncer nos Estados Unidos em 2007. Existe a probabilidade de uma em seis ao longo da vida de receber um diagnóstico de câncer de próstata. Nos últimos 20 anos, houve uma queda significativa na mortalidade por câncer de próstata. Este é um dos tumores mais notáveis, exibindo uma grande variedade de comportamentos clínicos que variam de cânceres letais muito agressivos até cânceres insignificantes descobertos acidentalmente.

Incidência

O câncer da próstata tipicamente é uma doença de homens acima de 50 anos de idade. Contudo, em homens que apresentam maior risco, recomenda-se que a triagem para câncer de próstata seja iniciada aos 40 anos. Também deve ser considerada a triagem de todos os homens aos 40 anos e novamente aos 45 para detectar casos raros de homens jovens com câncer de próstata antes que a doença se torne incurável. A incidência do câncer de próstata na necropsia é bastante alta. Ela aumenta de 20% em homens na faixa dos 50 para aproximadamente 70% em homens entre 70 e 80 anos de idade. Existem algumas diferenças nacionais e raciais notáveis e intrigantes na incidência da doença. 100 O câncer prostático é raro em asiáticos e ocorre mais frequentemente entre negros. Além dos fatores hereditários, o ambiente desempenha um papel importante, como evidenciado pela elevação da incidência da doença em japoneses imigrantes para os Estados Unidos, embora não tão próxima do nível de americanos nativos. Além disso, à medida que a dieta na Ásia tem se tornado ocidentalizada, a incidência de câncer de próstata clinicamente significativo nesta região do mundo parece estar aumentando. Ainda não está claro se isto é decorrente de fatores dietéticos ou outras alterações do estilo de vida.

Etiologia e Patogenia

Adenocarcinoma é a neoplasia maligna constituída pela proliferação de células epiteliais dos ácinos e/ou ductos prostáticos. Quanto ao comportamento biológico, a neoplasia é classificada nos seguintes tipos:

Adenocarcinoma clínico

É o que dá manifestações locais, e levanta suspeita da sua existência por achados clínicos. Se não for tratado, evolui com infiltração local e metástases, podendo levar o paciente à morte.

2. Adenocarcinoma latente

Também chamado dormente ou indolente, é um adenocarcinoma apenas histológico que não evolui necessariamente para carcinoma clínico ou, mais provavelmente, evolui de modo muito mais lento. Pode ser encontrado incidentalmente em autópsia, RTU ou prostatectomia aberta para tratamento de HNP e em biópsias por agulha. Por ser o adenocarcinoma latente muito pequeno, o paciente não tem manifestações clínicas. Esta forma peculiar de neoplasia é quase exclusiva da próstata. O adenocarcinoma latente é muito mais frequente do que o adenocarcinoma clínico.

3.Adenocarcinoma oculto

Corresponde ao adenocarcinoma clínico cujas manifestações decorrem das metástases e não do crescimento local da neoplasia. O adenocarcinoma oculto não é o mesmo que adenocarcinoma latente (este é assintomático).

Etiologia

Tal como ocorre para a maioria dos cânceres, a etiologia do carcinoma prostático é em grande parte desconhecida. No entanto, alguns fatores parecem ser importantes.

Idade

Inquestionavelmente, é um fator associado tanto ao adenocarcinoma clínico como ao adenocarcinoma histológico. A maioria dos pacientes com adenocarcinoma clínico encontra-se na 7ª ou 8ª décadas de vida; a frequência de adenocarcinoma histológico aumenta com a idade, chegando a ser de cerca de 70% em indivíduos com mais de 80 anos.

Raça

O adenocarcinoma da próstata é mais frequente em brancos e negros do que em amarelos, particularmente japoneses; nos EUA, também é mais comum em negros do que em brancos. Tais diferenças raciais são observadas apenas no carcinoma clínico, pois a frequência de adenocarcinoma histológico é semelhante nas três raças.

Nos receptores de andrógeno (AR), há um gene relacionado ao cromossomo X que contém sequência polimorfa composta por repetição de códon que codifica glutamina (CAG) e que varia entre as raças na seguinte proporção crescente: negros, brancos e asiáticos (menor incidência de câncer de próstata).

Fatores ambientais

Ingestão de grandes quantidades de gordura de origem animal pode aumentar a incidência do CP, uma vez que este nutriente elevaria as taxas de androgênios e estrogênios, os quais, por sua vez, induziriam ao desenvolvimento de tumores da próstata. Estudo com camundongos portadores de câncer prostático que receberam dieta com 40% e 2,3% de gordura, demonstraram que após decorrido algum tempo, o volume do tumor foi três vezes maior nos animais que receberam dieta com 40% de gordura, do que naqueles que receberam dieta com 2,3%.

Fatores genéticos

Embora ainda pouco documentados, parecem estar envolvidos em 90% dos adenocarcinomas que surgem em indivíduos abaixo de 55 anos de idade. Em algumas famílias, a herança é de padrão autossômico dominante; nesses casos, o risco de um homem desenvolver adenocarcinoma prostático se o pai ou um irmão tiverem o tumor é duas vezes maior e, se ambos o têm, nove vezes maior.

Nos casos hereditários, os antecedentes familiares têm particular importância por elevarem o risco de ocorrência precoce da patologia. A existência de um antepassado com câncer supõe um risco duas vezes superior ao da população em geral. O risco aumenta 1,5 vezes quando um parente de primeiro grau (pai ou irmão) tem o tumor, cinco vezes quando são acometidos dois parentes de primeiro grau e 10,9 vezes quando três parentes de primeiro grau têm a doença. Recentemente, estudando 66 famílias com alta prevalência do CP, pesquisadores suecos identificaram no braço longo do cromossomo I o local onde, provavelmente, se aloja o principal proto-oncogene causador do câncer prostático, o HPCI “Hereditary Prostate Câncer I”. Tal descoberta permitirá, em futuro próximo, que um simples teste laboratorial de análise de DNA identifique indivíduos propensos a ter CP. Em médio prazo, é possível que os médicos possam intervir sobre este gene, neutralizando-o e impedindo a degeneração maligna das células.

Hormônios

Os andrógenos são necessários para o crescimento e o desenvolvimento da próstata normal, da hiperplasia benigna e do adenocarcinoma prostático. Indivíduos castrados antes da puberdade têm risco mínimo de desenvolver câncer da próstata. Alguns estudos clínicos mostram que andrógenos circulantes em níveis aumentados são capazes de estimular o crescimento de câncer prostático (por estímulo androgênico, o volume tumoral pode aumentar).

Não se conhece, entretanto, o papel exato dos andrógenos na carcinogênese da próstata. Paradoxalmente, com o avançar da idade os níveis de testosterona (T) diminuem, enquanto a incidência de carcinoma prostático aumenta. Uma explicação é que os eventos carcinogênicos que requerem ou envolvem estimulação androgênica teriam ocorrido muito antes do aparecimento da neoplasia, num momento em que os níveis de testosterona ainda eram elevados. Outra possibilidade é maior disponibilidade dos receptores de andrógenos nas células prostáticas, possivelmente por amplificação dos genes que os codificam. De qualquer modo, a influência androgênica em nível tecidual local é controversa. Para alguns autores, as células neoplásicas da próstata contêm relativamente mais testosterona e menos di-hidrotestosterona (DHT).

Os estrógenos, em princípio, parecem não ter ação direta, mas podem atuar através da inibição da liberação do hormônio luteinizante (LH) pela adenohipófise (mecanismo de feedback negativo), resultando em diminuição dos níveis de andrógenos. Na senilidade, há aumento relativo de estrógenos por diminuição dos andrógenos circulantes. Apoiando essa possível ação dos estrógenos, existe a observação de menor incidência de adenocarcinoma prostático clínico em indivíduos com cirrose hepática.

Os andrógenos desempenham um papel importante no câncer de próstata. Como seus equivalentes normais, o crescimento e a sobrevida das células do câncer de próstata dependem de andrógenos, que se ligam ao receptor androgênico (AR) e induzem a expressão de genes pró-crescimento e pró-sobrevida. É interessante observar, em relação às diferenças no risco de câncer de próstata entre as raças, que o gene do receptor androgênico relacionado ao cromossomo X contém uma sequência polimorfa composta por repetições do códon CAG (que codifica a glutamina). Contudo, mesmo em indivíduos normais, existe variação suficiente na extensão de repetições CAG para afetar a função do receptor androgênico. Receptores androgênicos com extensões mais curtas de poliglutamina apresentam maior sensibilidade aos andrógenos. As repetições mais curtas de poliglutamina são encontradas, em geral, em afroamericanos, enquanto caucasianos possuem uma extensão intermediária e os asiáticos possuem a mais longa, o que corresponde à incidência e à mortalidade por câncer de próstata nestes grupos. Mais diretamente, a extensão das repetições está inversamente relacionada à frequência na qual o câncer de próstata se desenvolve em modelos murinos.

A importância dos andrógenos na manutenção do crescimento e sobrevida das células do câncer de próstata pode ser observada no efeito terapêutico da castração ou do tratamento com antiandrogênicos, que geralmente induzem regressão da doença. Infelizmente, a maioria dos tumores eventualmente se torna resistente ao bloqueio androgênico. Os tumores escapam por uma variedade de mecanismos, incluindo uma hipersensibilidade em níveis baixos de andrógeno (por exemplo, amplificação do gene de AR), mutações no receptor androgênico que permitem sua ativação por ligandos não androgênicos e outras mutações ou alterações epigenéticas que ativam as vias de sinalização alternativas, que podem evitar completamente a necessidade de receptor androgênico. Entre estas últimas estão as alterações que promovem um aumento da ativação da via de sinalização P1-3 quinase/AKT, que é observada mais frequentemente em tumores que se tornaram resistentes à terapia antiandrogênica.

Existe um grande interesse no papel de outros polimorfismos hereditários no desenvolvimento do câncer de próstata. Em comparação aos homens sem história familiar, aqueles que possuem parentes de primeiro grau com câncer de próstata apresentam o dobro de risco e aqueles com dois parentes de primeiro grau possuem cinco vezes o risco de desenvolver câncer de próstata. Homens com uma forte história familiar de câncer de próstata também tendem a desenvolver a doença em idade mais precoce. Homens com mutações de linha germinativa do supressor tumoral BRCA2 possuem um risco 20 vezes maior de desenvolver câncer de próstata, e uma mutação hereditária no HOXB13, um gene homeobox que codifica um fator de transcrição que regula o desenvolvimento da próstata, também confere um risco substancialmente aumentado na pequena porcentagem de famílias que os carrega. Entretanto, a vasta maioria dos canceres de próstata familiares é decorrente de variações em outros loci, que conferem um pequeno aumento no risco de câncer. Estudos de associação ampla entre família e genoma identificaram mais de 40 loci associados ao risco, que explicam cerca de 25% do risco familiar. De possível interesse, vários genes propostos nessas regiões estão envolvidos na imunidade inata, levando à especulação de que a inflamação, uma característica emergente do câncer, pode preparar o cenário para o desenvolvimento do carcinoma prostático.

Outros trabalhos focalizam o papel de mutações adquiridas e alterações epigenéticas especificas para o tumor. Uma mudança genética estrutural muito comum no câncer de próstata são os rearranjos cromossômicos que justapõem a sequência de codificação do gene de um fator de transcrição da família ETS (mais comumente ERG ou ETV1) próximo ao promotor TMPRSS2 regulado por androgênio. Esses rearranjos, que ocorrem em aproximadamente metade dos casos de câncer de próstata em coortes caucasianas, colocam o gene ETS envolvido sob o controle do promotor TMPRSS2 e levam a sua superexpressão de modo dependente de andrógenos. A superexpressão dos fatores de transcrição ETS não transforma diretamente as células epiteliais da próstata, mas torna as células epiteliais prostáticas normais mais invasivas, possivelmente pela suprarregulação das metaloproteases da matriz. O significado clinico desses rearranjos genéticos ainda não está claro, dado que a maioria dos estudos mostra que em coortes tratadas cirurgicamente a presença de rearranjo de genes ETS por si só não prediz um pior prognóstico.

Em contraste com o câncer de mama e o de cólon, os esforços recentes de sequenciamento do genoma completo têm demonstrado que as deleções e amplificações genômicas são mais comuns no câncer da próstata do que mutações pontuais envolvendo oncogenes. Alterações genéticas mais comuns no câncer de próstata incluem amplificação do locus 8q24 contendo o gene MYC e deleções envolvendo o supressor tumoral PTEN. Nos estágios avançados da doença são comuns tanto a perda de TP53 (por deleção ou mutação) como deleções envolvendo RB, dado que são ampliações do locus do gene do receptor de androgênio.

A alteração epigenética mais comum no câncer de próstata é a hipermetilação no gene da glutationa S-transferase (GSTP1) que infrarregula a expressão de GSTP1. O gene GSTP1 está localizado no cromossomo 11q13 e é uma parte importante da via que previne a lesão decorrente de uma grande variedade de carcinógenos. Outros genes silenciados por modificações epigenéticas em um subgrupo de cânceres de próstata incluem vários genes supressores de tumor, incluindo genes envolvidos na regulação do ciclo celular (RB, CDKN2A), na manutenção da estabilidade genômica (MLH1, MSH2) e na supressão da via de sinalização Wnt (APC).

Pode ser presumido a partir da multiplicidade de anormalidades, que o carcinoma prostático (como outros cânceres) é o produto de uma combinação crítica de mudanças estruturais genômicas adquiridas, mutações somáticas e alterações epigenéticas. Uma suposta lesão precursora, a neoplasia intraepitelial prostática (PIN), foi descrita. Existem várias evidencias que relacionam PIN ao câncer invasivo. Em primeiro lugar, tanto a PIN quanto o câncer tipicamente predominam na zona periférica e são relativamente raros em outras regiões. As próstatas contendo câncer possuem maior frequência e maior extensão de PIN, que frequentemente também é observada próxima ao câncer. Estudos revelaram que muitas das alterações moleculares observadas nos cânceres invasivos estão presentes em PIN (por exemplo, reorganizações envolvendo os genes ETS são encontradas em um subgrupo), sugerindo fortemente o argumento de que PIN é precursora do câncer invasivo. Apesar de todas as evidências, não conhecemos a história natural da PIN e em particular com que frequência ocorre a progressão para o câncer. Portanto, ao contrário do câncer de colo de útero, o termo “carcinoma in situ” não é usado para PIN.

Referência Bibliográfica:

ROBBINS & COTRAN. Patologia: Bases patológicas das doenças. 8ª Edição. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. 1458 p.
CÂNCER DE PRÓSTATA: UMA REVISÃO DA LITERATURA. Thiarles Cristian Aparecido Tonon, João Paulo Ferreira Schoffen.
BOGLIOLO, L.; BRASILEIRO FILHO, G. Patologia. 8ªed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2011.

2. Relacionar a fisiopatologia do câncer de próstata com as manifestações clínicas.

O câncer de próstata precoce não causa sintomas. Geralmente é diagnosticado após um teste de PSA elevado. Às vezes, entretanto, o câncer de próstata causa sintomas semelhantes aos da hiperplasia prostática benigna. Estes sintomas incluem polaciúria, noctúria (urinar mais à noite), dificuldade em iniciar e manter um jato contínuo de urina, hematúria (sangue na urina) e disúria (ato de urinar doloroso). O câncer de próstata pode também causar problemas com a função sexual, como dificuldade em atingir uma ereção ou ejaculação dolorosa.

O câncer avançado pode se disseminar pelo corpo, provocando sintomas diferentes dos urinários. Dores no períneo, alterações do funcionamento intestinal, dores ao nível dos rins e nos ossos, cansaço, perda de força e de peso, são algumas das manifestações clínicas provocadas pela extensão a órgãos vizinhos ou à distância (metástases). Muitas vezes indivíduos apresentam fratura espontânea do fêmur sem qualquer tipo de trauma, o que pode ser considerado uma fratura patológica, esta provocada pela disseminação do tumor prostático.

Referência Bibliográfica:

ROBBINS & COTRAN. Patologia: Bases patológicas das doenças. 8ª Edição. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. 1458 p.
BOGLIOLO, L.; BRASILEIRO FILHO, G. Patologia. 8ªed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2011.

3. Identificar os fatores de risco e a epidemiologia do câncer de próstata.

Fatores de risco

Idade maior ou igual a 50 anos
História familiar de pai ou irmão com câncer da próstata antes dos 60 anos de idade
Dieta pode exercer influência sobre a gênese do câncer, porém, ainda é incerto.
Relação positiva entre o alto consumo energético total e ingestão de carne vermelha, gorduras e leite e o risco de câncer da próstata.
Substâncias geradas durante o preparo de alguns alimentos, como as aminas heterocíclicas e hidrocarbonetos policíclicos aromáticos têm sido consideradas como componentes da dieta que poderiam aumentar o risco de câncer da próstata
Consumo excessivo de álcool, tabagismo e a vasectomia

Em relação à dieta, há evidencias de que uma dieta rica em frutas, verduras, legumes, grãos e cereais integrais, e pobre em gordura, principalmente as de origem animal, não só ajuda a diminuir o risco de câncer, como também o risco de outras doenças crônicas não transmissíveis.

Além disso, alguns componentes naturais dos alimentos, como as vitaminas A, D e E e minerais (selênio), possivelmente desempenham um papel protetor.

Epidemiologia

Quarta causa de morte por neoplasias no Brasil.
Corresponde a 6% do total de óbitos de homens.
A taxa de mortalidade bruta vem apresentando acentuado ritmo de crescimento.
Tanto a incidência como a mortalidade aumentam exponencialmente após a idade de 50 anos.
Brasil – 2012: 60.180 casos novos (30,8%) – risco estimado de 62 casos novos a cada 100 mil homens.
O câncer mais incidente entre os homens.

Ref. Bib.: Revista eletrônica acervo saúde. Câncer de próstata: caracterização epidemiológica e riscos hereditários.

4. Caracterizar os diagnósticos diferenciais do câncer de próstata (prostatite, hiperplasia benigna de próstata), identificando os achados clínicos e laboratoriais que subsidiem a identificação.

Diagnóstico

É feito pelo estudo histopatológico do tecido obtido pela biópsia da próstata, que deve ser considerada sempre que houver anormalidades no toque retal ou na dosagem do PSA.

O relatório anatomopatológico deve fornecer a graduação histológica do sistema de Gleason, cujo objetivo é informar sobre a provável taxa de crescimento do tumor e sua tendência a disseminação.

Os principais métodos diagnósticos para a identificação ou rastreamento do câncer de próstata são a realização do exame de toque digital da glândula, dosagem do antígeno prostático especifico – PSA, ultrassonografia transretal, biópsia e o estudo patológico.

O toque retal juntamente com a dosagem do PSA pode demonstrar indícios da enfermidade, sendo assim indicada a realização de uma ultrassonografia pélvica, ou prostática transretal; os resultados indicarão se há ou não a necessidade da realização de uma biópsia prostática transretal.

A biópsia é aconselhada quando os níveis de PSA ultrapassam 4ng/ml. Porém, o diagnóstico só é feito após a confirmação por meio de estudos histopatológicos realizado com a amostra de tecido obtida pela biópsia prostática.

Prostatite

É dividida em: prostatite bacteriana aguda e crônica, prostatite não bacteriana crônica e prostatite granulomatulosa.

Prostatite bacteriana aguda

Resulta de bactérias semelhantes àquelas que causam as infecções do trato urinário. A maioria dos casos são causados por diversas cepas E. coli, outros bastonetes gram-negativos, enterococos e estafilococos.

As bactérias se implantam na próstata geralmente por refluxo intraprostático de urina da uretra posterior ou da bexiga urinária, mas ocasionalmente se introduzem na próstata por vias linfo-hematogênicas, a partir de focos de infecção distantes.

Geralmente é tratada por manipulações cirúrgicas da uretra ou da própria glândula prostática, como cauterização, cistoscopia, dilatação uretral ou procedimentos de ressecção na próstata.

Clinicamente associada a febre, calafrios e disúria. Ao exame retal, a próstata é extremamente sensível e mole. O diagnóstico pode ser estabelecido por cultura de urina e pelas características clinicas.

Tanto no caso da aguda ou crônica, biópsias ou amostras cirúrgicas raramente são obtidas, pois, o diagnóstico é feito com base nos achados clínicos e laboratoriais. A biópsia é contraindicada, pois pode aumentar a sepse.

2.Prostatite bacteriana crônica

Difícil de diagnosticas e tratar. Clinicamente apresenta dor lombar, disúria e desconforto perineal e suprapúbico. Pode ser virtualmente assintomática. Os pacientes geralmente têm história de infecção recorrente do trato urinário causadas pela mesma bactéria.

3.Prostatite não bacteriana crônica

Forma mais comum de prostatite; é indistinguível da prostatite crônica bacteriana em termos de sinais e sintomas, mas não há história de infecção recorrente do trato urinário.

Não responde aos antibióticos.

4. Prostatite granulomatosa

Pode ser especifica, quando, um agente infeccioso etiológico pode ser identificado ou inespecífica. A inespecífica é relativamente comum e representa uma reação a secreções de ductos e ácinos prostáticos rompidos.

Etiologia multifatorial, incluindo causas infecciosas e não infecciosas.

Hiperplasia benigna prostática

É a mais comum doença prostática benigna em homens com mais de 50 anos. Resulta da hiperplasia nodular das células do estroma prostático e células epiteliais, e muitas vezes leva a obstrução urinária.

Se caracteriza pela formação de grandes nódulos, bastante nítidos, na região periuretral da próstata, os quais, quando suficientemente grandes, comprimem e estreitam o canal uretral, causando a obstrução parcial, ou praticamente completa da uretra. Não é considerada uma lesão pré-maligna.

Acredita-se que a HPB se origine principalmente de uma redução da morte celular, resultando no acúmulo de células senescentes na próstata. De acordo com essa hipótese, os andrógenos, que são necessários para o desenvolvimento de HPB, não somente aumentam a proliferação celular, mas também inibem a morte celular.

O principal andrógeno na próstata, constituindo 90% dos andrógenos prostáticos totais, é a di-hidrotestosterona (DHT). A DHT é formada na próstata a partir da testosterona, através da ação de uma enzima chamada 5α-redutase tipo 2. Essa enzima está localizada quase inteiramente em células do estroma. Com exceção de algumas células basais, as células epiteliais prostáticas não expressam a 5α-refuta-se tipo 2. Portanto, as células estromais são responsáveis pelo crescimento prostático dependente de andrógeno. A 5α-redutase tipo 1 não é detectada na próstata ou está presente em níveis muito baixos. Contudo, essa enzima pode produzir DHT a partir de testosterona no fígado e na pele e a DHT circulante pode agir na próstata por um mecanismo endócrino.

A DHT se liga ao receptor de andrógeno (RA) nuclear presente tanto nas células prostáticas estromais quanto nas epiteliais. DHT é mais potente que a testosterona porque possui maior afinidade por RA e forma um complexo mais estável com o receptor. A ligação de DHT com RA estimula a transcrição dos genes dependentes de andrógenos, que inclui vários fatores de crescimento e seus receptores.

Os mais importantes entre esses são os membros da família do fator de crescimento de fibroblastos (FGF, do inglês, fibroblast growth factor) e o fator transformante do crescimento (TGF)-β . FGFs, produzidos por células do estroma, são reguladores parácrinos de crescimento epitelial estimulados por androgênio durante o desenvolvimento prostático embrionário, e algumas dessas vias podem ser ”redespertadas” na idade adulta para produzir o crescimento da próstata na HBP.

O TGF-β serve como um agente mitogênico para fibroblastos e outras células mesenquimais, mas inibe a proliferação epitelial. Embora a causa final da HPB seja desconhecida, acredita-se que os fatores de crescimento induzidos por DHT atuem aumentando a proliferação das células estromais e diminuindo morte das células epiteliais.

Aspectos clínicos:

Obstrução urinária – decorrente do aumento do tamanho da próstata e a contração da próstata mediada por musculo liso.
Aumento da resistência ao fluxo urinário.
Aumento da frequência urinária.
Noctúria.
Dificuldade em iniciar e interromper o fluxo de urina.
Gotejamento pós-miccional.
Disúria (micção dolorosa).
Hipertrofia e distensão da bexiga.
Retenção urinária.
Incapacidade de esvaziamento completo da bexiga.
Maior risco de desenvolver infecções bacterianas da bexiga e dos rins.

REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA: Robbins & Cotran Patologia – Bases patológicas das doenças, 9ED.

5. Citar as formas de prevenção e detecção precoce do câncer de próstata, relacionadas às políticas públicas de saúde.

A prevenção contra o câncer de próstata é feita por meio de dois níveis de programas de prevenção:

Primária:

Previne a ocorrência da enfermidade. É necessária a limitação da exposição a agentes causais ou fatores de risco como o tabagismo, sedentarismo, dieta inadequada.

Secundária

Consiste no diagnóstico precoce por meio de rastreamento com o objetivo de reduzir a incidência e prevalência do câncer de próstata

Se faz necessários procedimentos que permitam o diagnóstico precoce ou detecção das lesões pré-cancerosas, cujo tratamento pode levar à cura ou, ao menos, à melhora da sobrevida dos indivíduos acometidos.

As justificativas que norteiam a detecção precoce do câncer da próstata, assim como de qualquer outra topografia, é que quanto mais inicialmente a doença for diagnosticada, maiores serão as chances de cura, além de permitir um tratamento menos agressivo e mutilante.

A detecção precoce do câncer da próstata poderia reduzir os altos custos decorrentes do tratamento do câncer em estádios avançados ou da doença metastática. Um dos maiores desafios na detecção precoce deste câncer é a falta de conhecimentos sobre a história natural, portanto, não há evidencias ou conhecimentos suficientes que permitem estabelecer estratégias para a prevenção deste tipo de câncer.

Toque retal

É o teste mais utilizado, apesar de suas limitações, uma vez que somente as porções posterior e lateral da próstata podem ser palpadas, deixando de 40% a 50% dos tumores fora do seu alcance. As estimativas de sensibilidade variam entre 55% a 68%. O valor preditivo é estimado entre 25% e 28%. Quando utilizado em associação à dosagem do PSA com valores entre

Dosagem do PSA

Antígeno prostático específico (PSA) é uma substância produzida pelas células da glândula prostática. O PSA é encontrado principalmente no sêmen, mas uma pequena quantidade é também encontrada no sangue. A maioria dos homens saudáveis têm níveis menores de 4 ng/ml de sangue. A chance de um homem desenvolver câncer de próstata aumenta proporcionalmente com o aumento do nível do PSA.

Geralmente quando o câncer de próstata está presente o nível do PSA está acima de 4 ng/ml. Entretanto, um nível abaixo desse valor não significa que o câncer não esteja presente. Quase 15% dos homens com PSA abaixo de 4 ng/ml são diagnosticados com câncer de próstata na biópsia. Os homens com nível de PSA na faixa de 4 ng/ml e 10 ng/ml, têm uma chance de 1 em 4 de ter a doença. Se o PSA se encontra acima de 10 ng/ml, a possibilidade de ter câncer de próstata é superior a 50%.

Se o nível do PSA de um paciente é elevado, o médico pode sugerir a repetição do exame após um determinado intervalo de tempo ou a realização de uma biópsia da próstata para fechar o diagnóstico. Nem todos os médicos concordam com o mesmo ponto de corte do PSA para sugerir uma biópsia, alguns sugerem a realização de biopsia se o PSA é ≥ 4, enquanto outros podem recomendá-la a partir de ≥ 2,5. Outros fatores, como idade, raça e histórico familiar do paciente, também são considerados.

Surgiu como teste promissor na detecção precoce do câncer da próstata, porém a relação custo-benefício deve ser cuidadosamente avaliada. A primeira dificuldade na avaliação da sensibilidade e especificidade do teste é a falta de consenso sobre o ponto de corre ideal e clinicamente significativo, com autores propondo valores que vão de 3 a 10 ng/ml.

Considerando um ponto de corte em 4,0 ng/ml, a sensibilidade estimada varia de 35% a 71% e a especificidade de 63% a 91%. Estudos que estimaram seu valor preditivo positivo apontam para valores em torno de 28%, o que significa que cerca de 72% dos pacientes com dosagem do PSA alterada são submetidos a biópsias desnecessárias.

Como o antígeno dosado é produzido pelas células epiteliais da próstata e não especificamente pela célula cancerosa, a dosagem do PSA pode estar alterada por outras doenças que não o câncer, como a prostatite e a hiperplasia benigna da próstata, assim como após a ejaculação e a realização de uma cistoscopia.

Rastreamento

A forma mais aceita atualmente de rastreamento do câncer de próstata é a associação entre o toque retal e a dosagem sérica do PSA.

Dessa forma, a chance do indivíduo com toque retal alterado ter câncer de próstata é aumentado de acordo com o valor do PSA.

O exame clínico de toque retal ou toque digital da próstata gera polêmica por motivos culturais que interferem diretamente na decisão de realizar o exame/diagnóstico; são criadas barreiras por grande parte dos homens, uma vez que o método do toque pode ser visto como uma violação ou um comprometimento da masculinidade.

No campo da prevenção da doença e da elaboração de políticas de assistência à saúde do homem se faz necessário maior investimento em campanhas para que estas questões sejam suficientemente debatidas.

No momento, não existem evidências concretas de que o rastreamento para o câncer de próstata identifique homens que precisem de tratamento ou de que esta prática reduza a mortalidade pela doença.

O rastreamento do câncer de próstata como qualquer intervenção em saúde, pode trazer benefícios e malefícios/riscos que devem ser analisados e comparados antes da incorporação na prática clínica e como programa de saúde pública. O benefício esperado é a redução na mortalidade pelo câncer de próstata.

Os possíveis malefícios incluem resultados falso-positivos, infecções e sangramentos resultantes de biópsias, ansiedade associada ao sobre diagnóstico de câncer e danos resultantes do sobre tratamento de cânceres que nunca iriam evoluir clinicamente.

Detecção precoce

Indivíduos sintomáticos devem ser imediatamente encaminhados à consulta especializada em centos de referência para realização dos procedimentos diagnósticos necessários.

Para homens assintomáticos com idade entre 50 e 70 anos não está indicado o rastreamento populacional, baseado na ausência de evidencias cientificas de que as estratégias atualmente disponíveis (toque retal e dosagem de PSA) reduzam a mortalidade por este câncer, além do risco de seus efeitos adversos.

Quando houver risco aumentado para o desenvolvimento de câncer da próstata (história de pai ou irmão com diagnóstico de câncer da próstata antes dos 60 anos) deve-se proceder o encaminhamento para consulta especializada em centros de referência para aconselhamento apropriado, que inclui orientação sobre as limitações, os benefícios e os riscos do rastreamento do câncer da próstata.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

6. Reconhecer a herança genética envolvida neste tipo de tumor.

O câncer de próstata é uma doença extremamente heterogênea com múltiplos loci contribuindo para sua susceptibilidade. A forma hereditária pode explicar a grande proporção dessa doença entre os homens jovens, ocorrendo em 10% a 20% dos casos do câncer de próstata.

No Brasil, foi o responsável pela segunda maior taxa de mortalidade por neoplasia em homens no período entre 2002 e 2004, com 10,31 mortes por 100 mil homens.

Os loci do câncer de próstata foram mapeados nos cromossomos 1q24-25, 1q42, Xq27-28, 1p36 e 20q13. Vários genes mutados estão sendo encontrados no câncer de próstata, tais como: TP53, PTEN, RB ras, CDKN2, AR (receptor de andrógenos) e CTNNB1. A mutação de ponto mais comum foi observada em TP53 e é característica de doenças em estágios avançados.

Os genes MSH2 e PMS2 têm sido encontrados com mutação na linhagem celular do câncer de próstata e foi determinado a partir do estudo de famílias com câncer de próstata, com indivíduos acometidos em idade inferior a 66 anos e uma história familiar confirmada de câncer de cérebro primário.

Testes genéticos preventivos serão vitais para a estratégia de prevenção desse tipo de câncer, os quais incluem: mudanças dietéticas, uso de suplementos nutricionais ou de agentes químico-preventivos para alterar a história natural de homens com alto risco de desenvolver câncer de próstata.

A utilização do antígeno prostático específico (APE) muito tem contribuído para o diagnóstico precoce de câncer de próstata, proporcionando um melhor prognóstico para o paciente. O aconselhamento genético pode ser utilizado como uma ação de saúde pública para reduzir a morbidade e mortalidade de homens com risco aumentado para câncer de próstata.

Visto pela genética, o câncer de próstata pode ser classificado em três grupos:

Hereditário, que é condicionado por um gene com transmissão mendeliana.
Familiar, quando não se descobre o gene envolvido ou os portadores da doença não possuem os requisitos da hereditariedade, embora, na família, seja possível observar casos.
Esporádico, quando se observam casos isolados nas famílias do paciente.

A transmissão do Câncer de Próstata Hereditário é responsável por um gene autossômico dominante. Foram descobertos dois genes: o HPC-1, ou gene do câncer de próstata hereditário – 1; e o HPC-2, ou gene do câncer de próstata hereditário – 2.

O referido autor ainda cita que o HPC-1 é um gene raro e sua frequência genética varia nas populações em que o gene foi estudado. Tal gene é responsável por 10% das neoplasias prostáticas de um modo geral e por 45% das neoplasias que ocorrem antes dos 55 anos de idade. Provavelmente outros dois genes estão envolvidos com a susceptibilidade hereditária a doença, o RNASEL e o MSR1, que estão relacionados a sínteses de proteínas.

Outros genes possivelmente envolvidos com a câncer prostático são NKX3.1, PTEN e AR. O polimorfismo dos genes AR, CYP17 e SRD5A2, influenciaram também no desenvolvimento e progressão do câncer de próstata e podem estar envolvidos na variação de risco associada à etnia.

Os afrodescendentes estadunidenses e jamaicanos possuem uma incidência maior da doença no mundo, em relação à população de etnias semelhantes de outras partes do mundo. Seabra (1998) verificou o fato de que se um gêmeo monozigótico (idêntico) tem a neoplasia, o risco de seu irmão também desenvolver a doença é de 27%, enquanto entre gêmeos dizigóticos (não idênticos) esse risco é de apenas 7%.

O mesmo autor afirma que três condições chamam a atenção para a presença da doença na família: três ou mais homens com a doença, a presença de pelo menos um homem com a doença em três gerações sucessivas (linhagem paterna ou materna), e a presença de dois ou mais homens em uma mesma geração, cujo tumor foi diagnosticado antes dos 55 anos.

A literatura discute que a alimentação, uso do tabaco, álcool e a obesidade não tem influenciado para o desenvolvimento do câncer de próstata sendo assim o fator hereditário a sua maior causa. Portanto merecem mais estudos os fatores que levam o desenvolvimento deste tipo de câncer. A divisão do câncer de próstata em hereditário, familiar e esporádico não é apenas didática.

As famílias em que o gene pode estar presente devem ser orientadas. Os homens dessas famílias devem procurar o urologista mais precocemente em torno dos 45 anos de idade, a fim de serem submetidos ao toque retal e à dosagem do PSA sérico. Tais pacientes devem anualmente fazer uma prevenção, uma vez que as medidas ajudam a reduzir a mortalidade decorrente do câncer de próstata, pois, nos homens que apresentam predisposição hereditária para a doença, esta ocorre com maior frequência e mais precocemente, caracterizando-se por um comportamento biológico mais agressivo.

REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA

Genética do câncer hereditário.
http://www.inca.gov.br/rbc/n_55/v03/pdf/67_revisao_literatura1.pdf
Revista eletrônica acervo saúde. Câncer de próstata: caracterização epidemiológica e riscos hereditários. http://acervosaud.dominiotemporario.com/doc/artigo_020.pdf

7. Explicar o significado clínico da escala de Gleason na avaliação do tumor de próstata.

O diagnóstico de certeza do câncer da próstata é feito pelo estudo histopatológico do tecido obtido pela biópsia da próstata, que deve ser considerada sempre que houver anormalidades no toque retal ou na dosagem do PSA.

Na graduação histológica, as células do câncer são comparadas às células prostáticas normais. Quanto mais diferentes das células normais forem as células do câncer, mais agressivo será o tumor e mais rápida será sua disseminação.

A escala de graduação do câncer da próstata varia de 1 a 5, com o grau 1 sendo a forma menos agressiva:

Grau 1: As células são, geralmente, uniformes e pequenas e formam glândulas regulares, com pouca variação de tamanho e forma, com bordos bem definidos, densamente agrupadas, distribuídas homogeneamente e com muito pouco estroma entre si.

Grau 2: As células variam mais em tamanho e forma e as glândulas, ainda uniformes, mostram-se frouxamente agrupadas e com bordos irregulares.

Grau 3: As células variam ainda mais em tamanho e forma, constituindo glândulas muito pequenas, uniformes, anguladas ou alongadas, individualizadas e anarquicamente espalhadas pelo estroma. Podem formar também massas fusiformes ou papilíferas, com bordas lisas.

Grau 4: Muitas das células estão fusionadas em grandes massas amorfas ou formando glândulas irregulares, que são distribuídas anarquicamente, exibindo infiltração irregular e invadindo os tecidos adjacentes. As glândulas podem apresentar, ainda, células pálidas e grandes, com padrão hipernefróide.

Grau 5: Tumor anaplásico. A maioria das células estão agrupadas em grandes massas que invadem os órgãos e tecidos vizinhos. As massas de células podem exibir necrose central, com padrão de comedocarcinoma. Muitas vezes, a diferenciação glandular pode não existir: padrão de crescimento infiltrativo tipo cordonal ou de células soltas.Obtenção do Escore

Para se obter o escore total da classificação de Gleason, que varia de 2 a 10, o patologista gradua de 1 a 5 as duas áreas mais frequentes do tumor e soma os resultados. Quanto mais baixo é o escore de Gleason, melhor será o prognóstico do paciente.

Escores entre 2 e 4 significam que o câncer provavelmente terá um crescimento lento. Escores intermediários, entre 5 e 7, podem significar um câncer de crescimento lento ou rápido e este crescimento vai depender de uma série de outros fatores, incluindo o tempo durante o qual o paciente tem o câncer.

Escores do final da escala, entre 8 e 10, significam um câncer de crescimento muito rápido.

Gleason de 2 a 4 – existe cerca de 25% de chance de o câncer disseminar-se para fora da próstata em 10 anos, com dano em outros órgãos, afetando a sobrevida.
Gleason de 5 a 7 – existe cerca de 50% de chance de o câncer disseminar-se para fora da próstata em 10 anos, com dano em outros órgãos, afetando a sobrevida.
Gleason de 8 a 10 – existe cerca de 75% de chance de o câncer disseminar-se para fora da próstata em 10 anos, com dano em outros órgãos, afetando a sobrevida.

REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA

Câncer da próstata – Ministério da Saúde – Instituto nacional do câncer.
http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/inca/manual_prostata.pdf

8. Citar as possibilidades terapêuticas do câncer de próstata.

Bibliografia: GOLDMAN L., AUSIELLO D. Cecil: Medicina. 23ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2009. Vol I e II.

9. Caracterizar o estadiamento do câncer de próstata.

Conhecer o estágio ajuda a definir o prognóstico e é útil para se escolher a terapia. O sistema mais comum é o sistema de quatro estágios, o sistema TNM (abreviação para Tumor/Linfonodos/Metástases). Seus componentes incluem o tamanho do tumor, o número de linfonodos envolvidos e a presença de alguma metástase. A distinção mais importante feita pelo estadiamento é se o câncer está ou não ainda confinado à próstata. No sistema TNM, os cânceres T1 e T2 são encontrados somente na próstata, ao passo que os T3 e T4 já se espalharam.

O estadiamento do câncer prostático também é importante para a seleção da forma de terapia. O estágio T1 se refere ao câncer encontrado incidentalmente. O estágio T2 corresponde ao câncer confinado ao órgão. Os tumores em estágio T3a e T3b exibem extensão extraprostática, com e sem invasão da vesícula seminal, respectivamente. O estágio T4 reflete invasão direta dos órgãos contíguos. Qualquer disseminação do tumor para linfonodos, independentemente da extensão, eventualmente é associada a uma evolução fatal, de modo que o sistema de estadiamento simplesmente registra a presença ou ausência deste achado (N0/N1).

Referência Bibliográfica: ROBBINS & COTRAN. Patologia: Bases patológicas das doenças. 8ª Edição. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. 1458 p.

23 de fevereiro de 2017 0

Multiplicação Celular e Carcinogênese – Síntese do Problema 2: “Eu, fazer esse exame? Nem pensar! ”

Neste problema abordamos o caso de Joelmar, que apresentava dificuldade para urinar, jato fraco e gotejamento pós-miccional. Joelmar foi aconselhado a realizar o exame retal, porém se recusava. Após 2 anos, apresentou dispneia (falta de ar) e sintomas urinários graves. Após atendimento com o urologista, foi diagnosticado com câncer de próstata.

O adenocarcinoma da próstata é a forma mais comum de câncer em homens, representando 29% dos casos de câncer nos Estados Unidos em 2007. Nos últimos 20 anos, houve uma queda significativa na mortalidade por câncer de próstata. Este é um dos tumores mais notáveis, exibindo uma grande variedade de comportamentos clínicos que variam de cânceres letais muito agressivos até cânceres insignificantes descobertos acidentalmente. Ele tem sido a quarta causa de morte por neoplasias no Brasil e corresponde a 6% do total de óbitos de homens. No ano de 2012, no Brasil, apresentou-se 60.180 casos novos (30,8%) – risco estimado de 62 casos novos a cada 100 mil homens.

Os fatores de risco predominantes para a incidência do adenocarcinoma de próstata são: Idade maior ou igual a 50 anos; história familiar de pai ou irmão com câncer da próstata antes dos 60 anos de idade; relação positiva entre o alto consumo energético total e ingestão de carne vermelha, gorduras e leite e o risco de câncer da próstata; consumo excessivo de álcool; e tabagismo.

A incidência do câncer de próstata deve-se a diversos fatores. Um deles é a idade, já que a ocorrência aumenta de 20% em homens na faixa dos 50 para aproximadamente 70% em homens entre 70 e 80 anos de idade.

Existem também algumas diferenças nacionais e raciais notáveis e intrigantes na incidência da doença. O câncer prostático é raro em asiáticos e ocorre mais frequentemente entre negros. O adenocarcinoma da próstata é mais frequente em brancos e negros do que em amarelos, particularmente japoneses; nos EUA, também é mais comum em negros do que em brancos. Tais diferenças raciais são observadas apenas no carcinoma clínico, pois a frequência de adenocarcinoma histológico é semelhante nas três raças. Nos receptores de andrógeno (AR), há um gene relacionado ao cromossomo X que contém sequência polimorfa composta por repetição de códon que codifica glutamina (CAG) e que varia entre as raças na seguinte proporção crescente: negros, brancos e asiáticos (menor incidência de câncer de próstata). Isso se mostra definitivamente determinante.

Os fatores hereditários, embora ainda pouco documentados, parecem estar envolvidos em 90% dos adenocarcinomas que surgem em indivíduos abaixo de 55 anos de idade. Em algumas famílias, a herança é de padrão autossômico dominante; nesses casos, o risco de um homem desenvolver adenocarcinoma prostático se o pai ou um irmão tiverem o tumor é duas vezes maior e, se ambos o têm, nove vezes maior. Nos casos hereditários, os antecedentes familiares têm particular importância por elevarem o risco de ocorrência precoce da patologia. A existência de um antepassado com câncer supõe um risco duas vezes superior ao da população em geral. O risco aumenta 1,5 vezes quando um parente de primeiro grau (pai ou irmão) tem o tumor, cinco vezes quando são acometidos dois parentes de primeiro grau e 10,9 vezes quando três parentes de primeiro grau têm a doença. Recentemente, estudando 66 famílias com alta prevalência do CP, pesquisadores suecos identificaram no braço longo do cromossomo I o local onde, provavelmente, se aloja o principal proto-oncogene causador do câncer prostático, o HPCI “Hereditary Prostate Câncer I”. Tal descoberta permitirá, em futuro próximo, que um simples teste laboratorial de análise de DNA identifique indivíduos propensos a ter CP. Em médio prazo, é possível que os médicos possam intervir sobre este gene, neutralizando-o e impedindo a degeneração maligna das células.

O ambiente também desempenha um papel importante, como evidenciado pela elevação da incidência da doença em japoneses imigrantes para os Estados Unidos, embora não tão próxima do nível de americanos nativos. Além disso, à medida que a dieta na Ásia tem se tornado ocidentalizada, a incidência de câncer de próstata clinicamente significativo nesta região do mundo parece estar aumentando. Ainda não está claro se isto é decorrente de fatores dietéticos ou outras alterações do estilo de vida. Já que a alimentação gordurosa tem se mostrado um importante fator. A ingestão de grandes quantidades de gordura de origem animal pode aumentar a incidência, uma vez que este nutriente elevaria as taxas de androgênios e estrogênios, os quais, por sua vez, induziriam ao desenvolvimento de tumores da próstata. Um estudo com camundongos portadores de câncer prostático que receberam dieta com 40% e 2,3% de gordura, demonstraram que após decorrido algum tempo, o volume do tumor foi três vezes maior nos animais que receberam dieta com 40% de gordura, do que naqueles que receberam dieta com 2,3%.

Já em relação a fatores hormonais, nota-se que os andrógenos são necessários para o crescimento e o desenvolvimento da próstata normal. Sabe-se, através de estudos, que indivíduos castrados antes da puberdade têm risco mínimo de desenvolver câncer da próstata. Alguns estudos clínicos mostram que andrógenos circulantes em níveis aumentados são capazes de estimular o crescimento de câncer prostático (por estímulo androgênico, o volume tumoral pode aumentar).

O câncer de próstata precoce não causa sintomas. Às vezes, entretanto, o câncer de próstata causa sintomas semelhantes aos da hiperplasia prostática benigna. Estes sintomas incluem polaciúria, noctúria (urinar mais à noite), dificuldade em iniciar e manter um jato contínuo de urina, hematúria (sangue na urina) e disúria (ato de urinar doloroso). O câncer de próstata pode também causar problemas com a função sexual, como dificuldade em atingir uma ereção ou ejaculação dolorosa.

O diagnóstico é feito pelo estudo histopatológico do tecido obtido pela biópsia da próstata, que deve ser considerada sempre que houver anormalidades no toque retal ou na dosagem do PSA. O relatório anatomopatológico deve fornecer a graduação histológica do sistema de Gleason, cujo objetivo é informar sobre a provável taxa de crescimento do tumor e sua tendência a disseminação.

No caso estudado, Joelmar apresentou Gleason 8. Mas o que isso significa? O sistema de Gleason é uma graduação histológica, em que as células do câncer são comparadas às células prostáticas normais. Quanto mais diferentes das células normais forem as células do câncer, mais agressivo será o tumor e mais rápida será sua disseminação.

A escala de graduação do câncer da próstata varia de 1 a 5, com o grau 1 sendo a forma menos agressiva:

Grau 1: As células são, geralmente, uniformes e pequenas e formam glândulas regulares, com pouca variação de tamanho e forma, com bordas bem definidos.
Grau 2: As células variam mais em tamanho e forma e as glândulas mostram-se frouxamente agrupadas e com bordos irregulares.
Grau 3: As células variam ainda mais em tamanho e forma, constituindo glândulas muito pequenas, uniformes, anguladas ou alongadas, individualizadas e anarquicamente espalhadas pelo estroma.
Grau 4: Muitas das células estão fusionadas em grandes massas amorfas ou formando glândulas irregulares, que são distribuídas anarquicamente, exibindo infiltração irregular e invadindo os tecidos adjacentes. As glândulas podem apresentar, ainda, células pálidas e grandes, com padrão hipernefróide.
Grau 5: Tumor anaplásico. A maioria das células estão agrupadas em grandes massas que invadem os órgãos e tecidos vizinhos.

A forma mais aceita atualmente de rastreamento do câncer de próstata é a associação entre o toque retal e a dosagem sérica do PSA. Dessa forma, a chance do indivíduo com toque retal alterado ter câncer de próstata é aumentado de acordo com o valor do PSA. O exame clínico de toque retal ou toque digital da próstata gera polêmica por motivos culturais que interferem diretamente na decisão de realizar o exame/diagnóstico; são criadas barreiras por grande parte dos homens, uma vez que o método do toque pode ser visto como uma violação ou um comprometimento da masculinidade. No campo da prevenção da doença e da elaboração de políticas de assistência à saúde do homem se faz necessário maior investimento em campanhas para que estas questões sejam suficientemente debatidas.

A prevenção contra o câncer de próstata é feita por meio de dois níveis de programas de prevenção:

Primária: previne a ocorrência da enfermidade. É necessária a limitação da exposição a agentes causais ou fatores de risco como o tabagismo, sedentarismo, dieta inadequada.
Secundária: Consiste no diagnóstico precoce por meio de rastreamento com o objetivo de reduzir a incidência e prevalência do câncer de próstata

O tratamento do câncer da próstata pode ser realizado sob diversas modalidades e é determinado através do estágio da doença e do escore de Gleason. Como se observa na tabela abaixo:

O estágio T1 se refere ao câncer encontrado incidentalmente. O estágio T2 corresponde ao câncer confinado ao órgão. Os tumores em estágio T3a e T3b exibem extensão extraprostática, com e sem invasão da vesícula seminal, respectivamente. O estágio T4 reflete invasão direta dos órgãos contíguos. Qualquer disseminação do tumor para linfonodos, independentemente da extensão, eventualmente é associada a uma evolução fatal, de modo que o sistema de estadiamento simplesmente registra a presença ou ausência deste achado (N0/N1).

No caso de Joelmar, foi apresentada uma metástase pulmonar. Por isso ele apresentava dispneia (dificuldade para respirar). As metástases são implantes secundários de um tumor, que são descontínuas com o tumor primário e localizadas em outros tecidos. A metástase torna uma neoplasia como maligna.

A metástase é processo no qual células tumorais se soltam do tumor primário, entram nos vasos sanguíneos ou linfáticos e produzem um segundo crescimento em um sítio distante. No entanto, para que isso ocorra, elas precisam passar por uma série de etapas denominadas de Cascata Metastática:

Invasão da Matriz Extracelular (MEC)

Relaxamento das junções Intercelulares: A interação célula-célula é mediada por uma família de glicoproteínas transmembranas chamadas “caderinas”. Elas então mediam a adesão no tecido epitelial para promover adesão e transmitir sinais entre elas. Em diversos tumores, há uma diminuição da expressão de E-caderinas. Isso ocorre pois para que essa molécula de adesão execute sua função corretamente, ela depende da ligação com as “cateninas”, que sofrem mutação gênica no câncer.
Degradação da MEC: Células tumorais podem elas mesmas secretar enzimas proteolíticas ou induzir as células estromais (fibroblastos) a elaborar proteases, como as metaloproteinases (MMP). As MMP regulam a invasão tumoral através da liberação de fatores de crescimento sequestrados da MEC.
Ligação a novos componentes da MEC: O terceiro passo na invasão envolve alterações na ligação das células tumorais a proteínas da MEC. Células normais possuem receptores como as integrinas para a lamina da membrana basal e para o colágeno, ajudando a manter as células num estado quiescente. A clivagem das proteínas da membrana basal pelas MMP2 e9, por exemplo, gera novos sítios que se ligam a receptores nas células tumorais e estimulam a migração.
Migração das Células Tumorais: A locomoção é a última etapa da invasão, e é um processo complexo que envolve muitas famílias de receptores e proteínas de sinalização que eventualmente colidem no citoesqueleto de actina. As células devem se ligar à matriz na extremidade do avanço, soltar-se da matriz na extremidade final e contrair o citoesqueleto de actina para seguir adiante. Além disso, alguns produtos da clivagem dos componentes da matriz e alguns fatores de crescimento possuem atividade quimiotática para as células tumorais.

Disseminação Vascular e Instalação das Células Tumorais

Uma vez que atinjam a circulação, as células tumorais ficam vulneráveis à distribuição por uma variedade de mecanismos incluindo estresse mecânico de cisalhamento, apoptose e defesa imune inata e adaptativa.

Dentro da circulação as células tumorais tendem a se agregar através de junções homotípicas, ou então com outros componentes através de junções heterotípicas como plaquetas. É interessante para o tumor agregar-se às plaquetas pois assim elas conseguem aumentar sua sobrevida e sua capacidade de implantação.

As células tumorais também podem se ligar e ativar os fatores de coagulação resultando na formação de êmbolos, cuja interrupção e extravasamento envolvem adesão ao endotélio.

O tropismo do tumor para órgãos específicos pode estar relacionado aos seguintes mecanismos:

Como o primeiro passo para o extravasamento é a adesão ao endotélio, as células tumorais podem ter moléculas de adesão cujos ligantes são expressos preferencialmente nas células endoteliais dos órgãos alvo.
As quimiocinas possuem papel importante na determinação dos tecidos alvo para a metástase. Por exemplo, células cancerosas podem expressar receptores de quimiocina, cuja quimiocinas são expressadas nos tecidos em que o câncer comumente metastisa.

E no caso de Joelmar, o terreno fértil para seu adenocarcinoma de próstata foram os pulmões, onde está ocorrendo a metástase.

Referências Bibliográficas

ROBBINS & COTRAN. Patologia: Bases patológicas das doenças. 8ª Edição. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. 1458 p.
CÂNCER DE PRÓSTATA: UMA REVISÃO DA LITERATURA. Thiarles Cristian Aparecido Tonon, João Paulo Ferreira Schoffen.
BOGLIOLO, L.; BRASILEIRO FILHO, G. Patologia. 8ªed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2011.
Revista eletrônica acervo saúde. Câncer de próstata: caracterização epidemiológica e riscos hereditários.
http://www1.inca.gov.br/rbc/n_49/v04/pdf/norma2.pdf
http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/cancer_da_prostata.pdf
http://www.mastereditora.com.br/periodico/20150501_174533.pdf
INCA. Genética do câncer hereditário.
http://www.inca.gov.br/rbc/n_55/v03/pdf/67_revisao_literatura1.pdf
Câncer da próstata – Ministério da Saúde – Instituto nacional do câncer.
ttp://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/inca/manual_prostata.pdf
Robbins. Patologia Básica, Capítulo 5. Neoplasia| Vinay Kumar, Abul K. Abbas, Jon C. Aster and James A. Perkins.
GOLDMAN L., AUSIELLO D. Cecil: Medicina. 23ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2009. Vol I e II.

23 de fevereiro de 2017 0

Exame Clínico da Apneia Obstrutiva do Sono

Os fatores predisponentes são obesidade, principalmente central, sexo masculino, anormalidades craniofaciais, como hipoplasia maxilomandibular, aumento do tecido mole e do tecido linfoide da faringe, obstrução nasal, anormalidades endócrinas, como hipotireoidismo e acromegalia, e história familiar. Os fatores associados são hipertensão arterial sistêmica (HAS), hipertensão pulmonar, arritmias cardíacas relacionadas ao sono, angina noturna, refluxo gastroesofágico, prejuízo da qualidade de vida e insônia.

1) Medição da circunferência do pescoço na altura da membrana cricotireoidea e com o paciente em posição supina. Valores acima de 40 cm estão associados a um risco aumentado para SAOS, mesmo na ausência de obesidade.

Valores de referência normais ≤ 43,2 cm no homem e ≤ 38 cm na mulher segundo a Sociedade Brasileira de Otorrinolaringologia.

2) A distância tireomentoniana (DTM) foi obtida pela medida entre a borda superior da cartilagem tireoide e a borda inferior do mento com o paciente em decúbito dorsal e com extensão cervical a baixo de 1 cm no ponto médio = Retrognatia.

3) A distância entre a glabela e o omento maior do que 0,5 cm = Retrognatia.

4) Classificação de Mallampati: Uma anatomia desproporcional da cavidade oral, seja por aumento de tecidos moles (principalmente do volume da língua) ou por hipodesenvolvimento da estrutura óssea bimaxilar, pode ser suspeitada aplicando a classificação de Mallampati modificada. Deve-se avaliar o tamanho das tonsilas palatinas, o aspecto dos pilares, que podem ser volumosos e medianizados, a inserção baixa dos pilares posteriores na úvula formando uma membrana bilateral paralelamente à extensão da úvula, o palato mole posteriorizado com diminuição do espaço retropalatal e o palato mole espesso e alongado e úvula espessa e alongada. A rinoscopia anterior visa a detectar alterações do septo nasal, cornetos, afecções da mucosa e tumores, principalmente os pólipos.

5) Escala de sonolência de Epworth.

6) Escala de Berlim: Por fim, deve-se pedir uma polissonografia e verificar o índice de apneia e hipopnéia do paciente, e então diagnosticar a apneia obstrutiva do sono.

22 de fevereiro de 2017 0

Hipertensão Arterial

Hipertensão Arterial Sistêmica

I. Conceituação

Hipertensão arterial (HA) é condição clínica multifatorial caracterizada por elevação sustentada dos níveis pressóricos ≥ 140 e/ou 90 mmHg. Frequentemente se associa a distúrbios metabólicos, alterações funcionais e/ou estruturais de órgãos-alvo, sendo agravada pela presença de outros fatores de risco (FR), como dislipidemia, obesidade abdominal, intolerância à glicose e diabetes melito (DM). Mantém associação independente com eventos como morte súbita, acidente vascular encefálico (AVE), infarto agudo do miocárdio (IAM), insuficiência cardíaca (IC), doença arterial periférica (DAP) e doença renal crônica (DRC), fatal e não fatal.

II. História do Paciente

1) Sexo, idade, raça e condição socioeconômica;

2) Início e duração da hipertensão;

3) Tratamento prévio, adesão e reações adversas;

4) Sintomas sugestivos de isquemia cerebral, miocárdica e de membros inferiores; dispneia, edema e perda de visão;

5) Sintomas sugestivos de hipertensão secundária (Tabela I);

6) História familiar de hipertensão, acidente vascular encefálico, infarto do miocárdio, doença renal, diabete, dislipidemia, morte prematura e súbita;

7) Tensão emocional, consumo de sal e bebidas alcoólicas;

8) Fatores de risco associados: dislipidemias, tabagismo, diabete, obesidade e sedentarismo;

9) Medicamentos que possam elevar a pressão arterial ou interferir no seu tratamento. A apneia do sono, também, deve ser investigada quando há roncos durante o sono e sonolência diurna.

Hipertensão Arterial Refratária e de Difícil Controle

I. Conceituação

A hipertensão arterial refratária (HAR) é definida como pressão arterial (PA) que permanece acima da meta apesar do uso de três classes de fármacos anti-hipertensivos e em doses eficazes, incluindo um diurético1. Os pacientes intolerantes a diuréticos e com PA não-controlada, apesar do uso de três medicações anti-hipertensivas de outras classes, também são considerados portadores de HAR. A meta pressórica na população geral é inferior a 140/90 mmHg, e em pacientes diabéticos ou com doença renal crônica (DRC) (taxa de filtração glomerular <60 ml/min/1,73 m2; creatinina sérica >1,5 mg/dl em homens ou >1,3 mg/dl em mulheres; albuminúria >300 mg/24h ou >200 mg/g de creatinina) a meta a ser atingida é inferior a 130/80 mmHg1. Os pacientes com PA controlada com quatro ou mais classes de medicamentos anti-hipertensivos também devem ser considerados portadores de HAR.

II. Fatores de risco

1) Idade – Há uma associação direta e linear entre envelhecimento e prevalência de HA, relacionada ao:

a) aumento da expectativa de vida da população brasileira, atualmente 74,9 anos;

b) aumento na população de idosos ≥ 60 anos na última década (2000 a 2010), de 6,7% para 10,8%.19 Meta-análise de estudos realizados no Brasil incluindo 13.978 indivíduos idosos mostrou 68% de prevalência de HA.

2) Sexo e etnia

Na PNS de 2013, a prevalência de HA autorreferida foi estatisticamente diferente entre os sexos, sendo maior entre mulheres (24,2%) e pessoas de raça negra/cor preta (24,2%).

3) Excesso de peso e obesidade

Aumento da prevalência de excesso de peso (IMC ≥ 25 kg/m2 ), 52,5% vs 43%. No mesmo período, obesidade (IMC ≥ 30 kg/m2) aumentou de 11,9% para 17,9%, com predomínio em indivíduos de 35 a 64 anos e mulheres (18,2% vs 17,9%), mas estável entre 2012 e 2014.

4) Ingestão de sal

O consumo excessivo de sódio, um dos principais FR para HA, associa-se a eventos CV e renais. No Brasil o consumo médio de sal é de 4,7 g de sódio/pessoa/dia, excedendo em mais de duas vezes o consumo máximo recomendado (2 g/dia).

5) Ingestão de álcool

Consumo crônico e elevado de bebidas alcoólicas– ingestão de quatro ou mais doses, para mulheres, ou cinco ou mais doses, para homens, de bebidas alcoólicas em uma mesma ocasião, dentro dos últimos 30 dias – aumenta a PA de forma consistente.

6) Sedentarismo

Observou-se associação significativa entre HA e idade, sexo masculino, sobrepeso, adiposidade central, sedentarismo nos momentos de folga e durante o trabalho.

7) Fatores socioeconômicos

Adultos com menor nível de escolaridade (sem instrução ou fundamental incompleto) apresentaram a maior prevalência de HA autorreferida (31,1%).

8) Perda da função renal

Nos pacientes com insuficiência renal crônica, os objetivos terapêuticos são o de diminuir a deterioração da função renal e prevenir o surgimento de doenças cardiovasculares.

9) Hipertrofia Ventricular Esquerda

A hipertensão arterial pode promover alterações estruturais no ventrículo esquerdo, contribuindo para o desenvolvimento e a progressão da insuficiência cardíaca.

10) Diabetes

A prevalência de hipertensão em diabéticos é pelo menos duas vezes maior que na população em geral. No diabetes tipo 1 a hipertensão se associa a nefropatia diabética, sendo que o controle da pressão arterial é crucial para retardar a perda da função renal. No diabetes tipo 2, a hipertensão se associa à resistência à insulina e ao alto risco cardiovascular. O controle do nível glicêmico contribui para a redução do nível de pressão.

11) Norte Americanos

III. Pseudo-refratariedade

Pseudo-refratariedade é a aparente falta de controle pressórico causada por aferição inadequada da PA, doses e associações inapropriadas das medicações anti-hipertensivas, não-adesão à terapia prescrita ou efeito do avental branco, e costuma ser erroneamente diagnosticada como HAR. Uma avaliação cuidadosa da pseudo-refratariedade evita a prescrição de medicamentos desnecessários e o número de visitas excessivas.

1) Erro de mensuração – Técnica inadequada

A pressão arterial deve ser determinada com a técnica correta, respeitando-se todos os passos descritos nas IV Diretrizes Brasileiras de Hipertensão Arterial10. Além disso, devese utilizar o tamanho do manguito adequado para a circunferência do braço, principalmente em indivíduos mais obesos, nos quais a dificuldade do controle pressórico é mais freqüentemente observada. Por fim, deve-se averiguar rotineiramente se o esfigmomanômetro está calibrado.

Preparo do paciente adequado do paciente:

Explicar o procedimento ao paciente e deixá-lo em repouso de 3 a 5 minutos em ambiente calmo. Deve ser instruído a não conversar durante a medição. Possíveis dúvidas devem ser esclarecidas antes ou depois do procedimento.

Certificar-se de que o paciente NÃO:

Está com a bexiga cheia;
Praticou exercícios físicos há pelo menos 60 minutos;
Ingeriu bebidas alcoólicas, café ou alimentos;
Fumou nos 30 minutos anteriores.

Posicionamento:

O paciente deve estar sentado, com pernas descruzadas, pés apoiados no chão, dorso recostado na cadeira e relaxado;
O braço deve estar na altura do coração, apoiado, com a palma da mão voltada para cima e as roupas não devem garrotear o membro.

Medir a PA na posição de pé, após 3 minutos, nos diabéticos, idosos e em outras situações em que a hipotensão ortostática possa ser frequente ou suspeitada.

Utilização do manguito adequado:

2) Não-adesão ao tratamento

É uma das maiores dificuldades no controle da hipertensão arterial e as razões alegadas por pacientes são “normalização da pressão arterial”, efeitos colaterais, uso irregular e/ou alto custo do medicamento, receio de uso concomitante de álcool, ignorância da necessidade da continuidade do tratamento, terapias alternativas, receio de intoxicação ou hipotensão e de associação com outras drogas ou fármacos. Algumas medidas simples podem ser utilizadas na avaliação da adesão, como a contagem de comprimidos auto relatos. É necessário otimizar a adesão ao tratamento utilizando-se anti-hipertensivos com o menor efeito colateral possível, terapia combinada de baixa dose, diminuindo o número de tomadas diárias, controlando precocemente a pressão arterial, evitando a polifarmácia, diminuindo o custo do tratamento e educando o paciente a respeito de sua doença e seu tratamento.

3) Efeito do avental branco

A hipertensão do avental branco é identificada quando a pressão arterial medida no consultório é maior que a obtida fora do ambiente médico-hospitalar e deve ser suspeitada na ausência de lesões em órgãos-alvo. Esse efeito pode levar o médico a aumentar o número de anti-hipertensivos ou sua dosagem, podendo ocasionar aumento dos efeitos colaterais e dos custos. Recomenda-se para a confirmação diagnóstica a MAPA e as medidas domiciliares.

4) Diagnóstico Diferencial

A MAPA e a MRPA são os métodos habitualmente utilizados para realizar as medições fora do consultório. Ambas fornecem informações semelhantes da PA, porém só a MAPA avalia a PA durante o sono. Ambas, entretanto, estimam o risco CV, devendo ser consideradas aplicáveis para a avaliação da PA fora do consultório, respeitando-se as suas indicações e limitações. Valores de referência para a definição de HAS utilizando-se as medidas de consultório, MAPA e MRPA. Por serem métodos diferentes de avaliação, valores particularizados serão considerados para a definição de anormalidade.

a. Monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA)

A MAPA é o método que permite avaliar o comportamento fisiológico da pressão arterial nas 24 horas. Diversos estudos demonstram maior correlação entre os níveis de pressão da MAPA com lesões em órgãos-alvo em comparação com a medida casual da pressão arterial.No entanto, a medida de consultório ainda é o principal instrumento no diagnóstico da HAS, não devendo ser subvalorizada. As principais indicações da monitorização ambulatorial da pressão arterial são:

Hipertensão de consultório ou do avental branco
Avaliação da hipertensão arterial resistente
Suspeita de episódios de hipotensão arterial sintomática
Avaliação da eficácia da terapêutica anti-hipertensiva.

b. Monitorização residencial da pressão arterial (MRPA)

A MRPA é o registro da pressão arterial por método indireto, com três medidas pela manhã e três à noite durante a vigília, por cinco dias (8). Estas medidas devem ser realizadas com equipamento validado e podem ser realizados pelo próprio paciente ou por outra pessoa, desde que previamente treinado. Portanto, não confundir MRPA com medidas casuais da pressão arterial. Suas indicações são basicamente as mesmas da MAPA.

Hipertensão Arterial Secundária

I. Conceituação

A investigação de hipertensão secundária nos pacientes com hipertensão resistente deverá ser realizada quando excluídas as outras possíveis causas, a não ser que hajam evidências clínicas contundentes que levem à suspeita sobre determinada etiologia. Embora a prevalência de casos de hipertensão secundária seja baixa nas séries de pacientes com hipertensão resistente, os diagnósticos de doença renovascular e doença parenquimatosa renal primária devem ser particularmente considerados, em especial a primeira condição, que muitas vezes aparece em sobreposição à hipertensão essencial, em grupos de indivíduos predispostos, como idosos, diabéticos e arteriopatas.

Formas secundárias de hipertensão, incluindo hipertensão renovascular, nefropatia primária, aldosteronismo primário e feocromocitoma, tem sido apontadas como causas importantes de refratariedade ao tratamento anti-hipertensivo.

II. Causas da hipertensão secundária

1) Hiperaldorismo

O hiperaldosteronismo primário (HAP) é um grupo de doenças nas quais a produção de aldosterona está aumentada de uma forma relativamente autônoma em relação ao sistema reninaangiotensina aldosterona (SRAA), não sendo supressível por sobrecarga salina ou bloqueio do SRAA. Essas doenças são representadas, principalmente, pela hiperplasia bilateral das adrenais (HBA) e pelo adenoma unilateral produtor de aldosteronoma (APA), mas podem ser causadas por hiperplasia adrenal unilateral, carcinoma adrenal, tumores extra-adrenais produtores de aldosterona, ou ter origem genética. A prevalência do HAP na população de hipertensos, de modo geral, está em torno de 6,1%, mas pode variar de 3% a 22%, sendo mais alta nos hipertensos em estágio 3 e/ou de difícil controle. Sabe-se que a prevalência de hipopotassemia no hiperaldosteronismo primário varia de 9% a 37%.

Achados exame físico: associação com OSA e Obesidade
Achados laboratoriais:
- Aldosterona/PRA>20;
- PRA<1,0;
- Aldosterona>15
- Potássio<3,5mEq/L

2) Hipertensão Renovascular

A hipertensão renovascular (HR) é definida como HAS decorrente de uma isquemia renal, geralmente causada por uma lesão obstrutiva parcial ou completa de uma ou ambas as artérias renais. Sua prevalência atinge 5% dos pacientes com HAS.

A HR pode ser causada por aterosclerose, a causa mais comum, com prevalência em torno de 90%, ou displasia fibromuscular. A estenose aterosclerótica de artéria renal é geralmente progressiva. Cerca de 40% das obstruções arteriais acima de 75% evoluem para obstrução total entre um a cinco anos.

A displasia fibromuscular, por sua vez, é mais frequentemente encontrada em mulheres jovens de cor branca. Entre os vários tipos de lesões fibrodisplásicas a mais comum é aquela que envolve a camada média da parede do vaso. Geralmente seu acometimento é bilateral envolvendo as porções distais da artéria renal.

Exame Físico: sopro abdominal.
Estenose bilateral: episódios de edema agudo de pulmão com fração de ejeção preservada

3) Síndrome De Cushing

Hipertensão arterial sistêmica com obesidade central, fascies em lua cheia, pletora, fraqueza muscular, cansaço fácil, hirsutismo, estrias abdominais e distúrbios emocionais levantam a suspeita clínica de HAS secundária à síndrome de Cushing. Essa síndrome é devida ao excesso de cortisol, que aumenta a retenção de sódio e água promovendo expansão de volume, sendo esse fato um dos fatores da síndrome relacionados com o aparecimento de HAS em cerca de 80% dos casos. A causa do excesso de cortisol pode ser exógena, devido à administração de glicocorticoides ou do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH), ou endógena, por excesso de produção de cortisol ou de ACTH. Teste de supressão com dexametasona e medida do cortisol livre na urina de 24h são os exames recomendados para a investigação para fins diagnósticos.

A escolha e o sucesso do tratamento dependem do diagnóstico correto e da instituição do tratamento adequado. O tratamento de escolha da síndrome de Cushing é a ressecção cirúrgica da pituitária, da fonte ectópica de ACTH ou, em alguns casos, a remoção do tumor adrenocortical produtor de cortisol. Para o controle da PA é fundamental o controle hidrossalino com dieta e diuréticos, bem como associação com outras classes de medicamentos, como os inibidores da angiotensina II, os antagonistas dos canais de cálcio e os simpatolíticos centrais.

Achados de História: Obesidade, disglicemia, acne, estrias
Lesões de órgãos-alvo mais comuns
Maior risco cardiovascular: associação com outros fatores de risco
Achados Laboratoriais: cortisol urinário

4) Feocromocitoma e paragangliomas

São tumores de células argentafins que se localizam na medula adrenal (feocromocitomas) ou em regiões extra-adrenais (paragangliomas) que, em geral, produzem catecolaminas e se associam a quadro clínico de HAS paroxística (30% dos casos) ou sustentada com ou sem paroxismos (50% a 60%). O diagnóstico laboratorial do tumor é baseado nas dosagens de catecolaminas e seus metabólitos no sangue e na urina. Para o diagnóstico topográfico dos tumores e de metástases, os métodos de imagens recomendados são: tomografia computadorizada (TC) e ressonância nuclear magnética (RNM), ambas com sensibilidade próxima a 100% para tumores adrenais.

5) Síndrome da Apneia e Hipopneia Obstrutiva do Sono (SAHOS)

A SAHOS é definida como a obstrução recorrente das vias aéreas superiores durante o sono, resultando em períodos de apneia, hipopneia, dessaturação de oxiemoglobina e despertares frequentes com alteração da arquitetura do sono.36 Diversas evidências clínicas e experimentais sugerem que a SAHOS está relacionada ao desenvolvimento de HAS independentemente da obesidade. O conjunto dessas e de outras evidências fez com que fosse incluída, em 2003, como uma causa de HAS-S. Estima-se que a prevalência da SAHOS em pacientes com HAS e hipertensão arterial refratária gire em torno de 30% a 56% e 71% a 82% respectivamente. Evidências sugerem também que a SAHOS pode contribuir para o surgimento de lesões de órgãos-alvo e de aceleração do processo de aterosclerose nos pacientes hipertensos.

A suspeita clínica deve ser realizada especialmente se o paciente tiver diagnóstico concomitante de síndrome metabólica, pois esta condição mostrou ser uma excelente preditora de AOS em pacientes com HAS. Deve-se, também, considerar essa possibilidade em pacientes hipertensos entre 40 e 70 anos, sobretudo se houver alta probabilidade estimada pela aplicação do questionário de Berlin ou quando o paciente apresentar alterações no padrão de descenso fisiológico do sono.

O diagnóstico é confirmado pelo achado de cinco ou mais episódios de apneia e/ou hipopneia por hora – índice de apneia-hipopneia – na polissonografia.

Para o tratamento da SAHOS, considerar sempre a perda de peso, particularmente nos indivíduos com HAS associada a sobrepeso ou obesidade. O tratamento de escolha para os casos moderados e graves (índice de apneia-hipopneia > 15 eventos por hora) é o uso da pressão positiva contínua em vias aéreas superiores (CPAP) durante o sono. Esse tratamento parece resultar em reduções da PA em hipertensos não controlados e especialmente em hipertensos refratários. No que diz respeito ao tratamento antihipertensivo medicamentoso, não há, até o momento, evidências de que uma classe anti-hipertensiva seja superior a outra.

Prevalência: 80% dos pacientes com HAS resistente
Achados Clínicos: fadiga, dificuldade de perder peso, sonolência diurna, roncos noturnos, apneias noturnas, cefaleia matinal
Rastreamento: escalas de Berlin e Epworth; oximetria noturna
Diagnóstico: Polissonografia

a. Exame físico geral

Deve ser avaliada a presença de obesidade, com medida de peso, altura e IMC (obesidade: IMC ≥ 30 kg/m2). Preconiza-se também a medição da circunferência do pescoço na altura da membrana cricotireoidea e com o paciente em posição supina. Valores acima de 40 cm estão associados a um risco aumentado para SAOS, mesmo na ausência de obesidade. A obesidade é um fator de risco bem reconhecido para os distúrbios respiratórios do sono, sendo geralmente aceito que homens de meia-idade com IMC elevado e apresentando circunferência de pescoço também aumentado são especialmente predispostos.

b. Avaliação craniofacial

O exame do esqueleto craniofacial deve determinar a posição relativa da mandíbula e maxila, assim como a oclusão dentária, pois anormalidades (por exemplo, redução da altura da face, retrognatia, micrognatia e deslocamento da articulação temporomandibular) estão associadas a um risco aumentado para SAOS. Algumas alterações esqueléticas são características de pacientes do sexo masculino portadores de SAOS, como, por exemplo, dimensão linear sagital reduzida da base do crânio, da maxila e da parte óssea da nasofaringe e orofaringe.

c. Avaliação das vias aéreas superiores

As anormalidades anatômicas das vias aéreas são fatores etiológicos importantes para SAOS. Nesse contexto, as anormalidades da faringe nos pacientes com SAOS tendem a apresentar-se reduzidas lateralmente e, como consequência, o eixo principal é anormalmente orientado no diâmetro anteroposterior — achado que pode aumentar a colapsabilidade das vias aéreas. O exame da cavidade nasal deve ser realizado para a avaliação de possíveis causas de obstrução nasal. Anormalidades incluem assimetria de tecido mole, colapso de válvula nasal, edema de mucosa causado por rinite alérgica, desvio de septo, hipertrofia de cornetos e a presença de pólipos. O exame da cavidade oral e da orofaringe inclui a inspeção do palato mole, língua, úvula, tonsila e parede lateral. Preconiza-se utilizar a escala de Mallampati (classes 3 e 4 são mais frequentes), avaliar a proporção relativa de língua (macroglossia) e verificar a presença de palato arqueado e profundo (ogival), o aumento de tecidos moles (hipertrofia adenoamigdaliana, de úvula e de paredes faríngeas) e a presença de redundância do pilar posterior, que denominamos palato.

d. Tratamento

Tratamento com o CPAP Este sistema ainda permanece como a primeira escolha para o tratamento. O CPAP é um aparelho que gera e direciona um fluxo contínuo de ar (40-60 L/min) por meio de um tubo flexível para uma máscara nasal firmemente aderida à face do indivíduo. Quando a pressão positiva passa pelas narinas, ocorre a dilatação de todo o trajeto da via aérea superior.

Os benefícios do uso do CPAP estão relacionados à eliminação das apneias, ao aumento da saturação da oxiemoglobina e à diminuição dos despertares relacionados aos eventos respiratórios. Consequentemente, ocorre redução da sonolência diurna excessiva, efeito esse mais bem avaliado durante o primeiro mês de tratamento, o qual é proporcional ao tempo de sono com o uso do CPAP. Esse aparelho tem sido indicado para melhorar as funções neuropsíquicas, o desempenho subjetivo do trabalho e os resultados da depressão e da qualidade de vida. O seu uso reduz as alterações cardiovasculares noturnas, podendo ou não diminuir a hipertensão arterial diurna e a frequência de sofrer acidentes automobilísticos. Também melhora a sobrevida dos indivíduos com a SAOS. O CPAP, quando ajustado à pressão adequada, é quase sempre eficaz para o tratamento da SAOS. O fator que mais limita o seu uso é a sua não aceitação e adesão por parte do indivíduo.

Hipertrofia Ventricular Esquerda

I. Conceituação

No hipertenso a presença de HVE representa um forte marcador de risco para eventos cardiovasculares e renais. Talvez o mais importante dos marcadores utilizados na prática clínica. As razões que tornam a HVE tão poderoso fator de risco são provavelmente multivariadas e incluem a duração do processo e a maior gravidade da hipertensão. A hipertrofia ventricular esquerda se faz à custa de importantes alterações estruturais do miocárdio, entre as quais se incluem, além da hipertrofia do cardiomiócito, um aumento do conteúdo de fibroblastos e elementos intersticiais. Duas conseqüências reconhecidas da hipertrofia são a mudança da função de relaxamento do ventrículo esquerdo e uma isquemia subendocárdica. Essa isquemia surge pela redução da reserva coronária em decorrência de disfunção endotelial e também pelo próprio angustiamento das arteríolas promovido pela fibrose que se instala ao seu redor. Além do mais, a retificação e o estiramento dos vasos que se destinam às porções subendocárdicas diminuem sua capacidade vasodilatadora, tornando-os menos adequados para fornecimento de fluxo para a massa aumentada. Adicionalmente, doença arterial obstrutiva aterosclerótica é relativamente comum no paciente hipertenso agravando este potencial de isquemia, principalmente quando se complica por infarto do miocárdio. Essa isquemia e fibrose resultante estão no centro de muitas das conseqüências reconhecidas da hipertrofia ventricular esquerda, como o aumento da dispersão temporal de QT, as arritmias, a morte súbita e a insuficiência cardíaca congestiva.

II. Análise do ECG

Massa ventricular aumentada: ECG terá aumento da amplitude
Onda QRS indica despolarização do ventrículo: Imite sinalização devido à sobrecarga do ventrículo.
Padrão extremo/ de sobrecarga: infra de SP, inversão da onda T.

Os padrões eletrocardiográficos de HVE estão relacionados com o aumento da espessura das paredes e com o tamanho do VE. O tamanho do átrio esquerdo é também considerado, pois precocemente suporta os efeitos da sobrecarga que, paralela ou simultaneamente, alteram a anatomia do VE. O aumento da massa do VE geralmente causa um incremento da amplitude do QRS com um desvio de orientação para esquerda e posterior das forças elétricas, originando ondas S profundas nas derivações precordiais direitas. Além disso, o aumento da espessura das paredes do VE prolonga o tempo de ativação, resultando no aumento de duração do QRS e da deflexão intrinsecóide representada pelo tempo entre o início da inscrição e o ponto máximo do complexo QRS nas derivações precordiais esquerdas. A anormalidade da repolarização ventricular do tipo padrão strain está associada a importante estresse sistólico nas paredes cardíacas.

22 de fevereiro de 2017 0

Problema 1: “Nada será como antes” – Multiplicação Celular e Carcinogênese

Questões

Descrever as fases do processo de divisão celular por mitose, identificando os pontos e os mecanismos de regulação.
Identificar os fatores que interferem na regulação da divisão celular.
Relacionar a perda do controle da multiplicação celular com o aparecimento de neoplasias.
Definir neoplasia, sua classificação e nomenclatura.
Descrever a fisiopatologia, epidemiologia, quadro clínico e tratamento do câncer do colo do útero.
Descrever o mecanismo de infecção pelo HPV e a relação deste com o desenvolvimento das lesões neoplásicas do colo do útero.
Citar as formas de prevenção e detecção precoce do câncer de colo do útero.
Identificar as políticas públicas de saúde relacionadas ao câncer de colo do útero.
O que é e como funciona a classificação de Bethesda e NIC?

Respostas

Descrever as fases do processo de divisão celular por mitose, identificando os pontos e os mecanismos de regulação.

O ciclo celular é definido como o intervalo entre duas divisões mitóticas sucessivas que resulta na produção de 2 células-filhas!

O ciclo celular é dividido em 4 fases: G1, S, G2 e mitose. A mitose é seguida pela citocinese. A replicação do DNA ocorre durante a fase S. A fase da mitose é a mais curta e a fase G1 é a mais longa.

As duas fases principais do ciclo celular são: Intérfase (G1, S, G2) e mitose.

A fase G0 representa uma “pausa” no ciclo celular. Células que já atingiram um estágio final de desenvolvimento e não precisam mais se dividir – como os neurônios – mantêm-se na fase G0 ou até que um sinal externo as “acorde” para que voltem a se dividir. Considera-se que estas células não estão “dormentes” de verdade, uma vez que estão ativamente envolvidas em atividades de síntese e secreção proteicas. Os neurônios e as hemácias são tipos de células que se encontram sempre em G0.

Na fase G1 temos crescimento em volume, produção de RNA, a duplicação de centrossomos e o primeiro checkpoint. O checkpoint G1-S monitora a integridade do DNA antes da célula se comprometer a replicação do DNA. A progressão através de G1 é regulada por 2 pontos de controle: o ponto de restrição e o ponto de checagem de danos do DNA em G1. Esses dois pontos de controle são perdidos em muitas células cancerosas. Assim, essas células continuam a se dividir, mesmo na ausência de sinais ambientais apropriados e em presença de DNA danificado.

Na fase S temos a duplicação dos cromossomos. O nome “Fase S” vem do fato de que, neste momento, ocorre a síntese de DNA, para que ambas as células-filhas fiquem com a mesma quantidade de material genético da célula-mãe. A ciclina A se liga à CDK2 e fosforila proteínas envolvidas na replicação (essa fosforilação promove a progressão do ciclo celular, inibindo a proteína Rb desfosforilada – esta impede a continuação do ciclo).

Na fase G2 continua a síntese de proteínas iniciada em G1, de RNA, de proteínas não-histônicas que se associam ao cromossomo durante a condensação na mitose, de outras moléculas necessárias para que ocorra a mitose, bem como ocorre a duplicação dos centríolos e demais organelas constituintes do citoplasma. Todo esse processo resulta em aumento de volume e tamanho celular. Nesta fase teremos o segundo checkpoint, que irá fiscalizar a existência de DNA danificado ou não duplicado.

CHECKPOINT G2

Na fase G2, é necessário que a célula tome uma decisão importante: se é ou não seguro progredir para a mitose e separar as cromátides irmãs. A separação das cromátides irmãs constitui-se em um ponto de potencial de risco para uma célula. Se o DNA sofrer danos depois da replicação, a célula pode utilizar a informação presente na cromátides irmãs para guiar o processo de reparo. Entretanto, uma vez que as cromátides irmãs tenham se separado, um mecanismo de correção como este é impossível. Além disso, se uma célula progredir para a mitose antes de completar a replicação dos cromossomos, a tentativa de separar as cromátides irmãs resulta em extenso dano cromossômico. Para minimizar e até mesmo anular estes riscos, a célula utiliza um importante ponto de checagem na etapa final da fase G2, para cessar o ciclo se o DNA estiver danificado ou se a replicação do DNA tiver sido incompleta.

O ponto de checagem envolve três tipos de componentes: os sensores, as quinases e os efetores. Quando ocorre dano no DNA, os sensores são ativados e detectam este dano; em resposta, ativam as proteínas quinases, que são especializadas em promover respostas e transmitir esta informação a uma série de moléculas efetoras. Os efetores então, bloqueiam de forma direta ou indireta a progressão do ciclo celular.

O ciclo celular é regulado por ativadores e inibidores. A progressão do ciclo celular é conduzida por proteínas denominadas ciclinas e por enzimas chamadas cinases dependentes de ciclina (CDKs). As CDKs e as ciclinas formam complexos, e a partir destes, as CDKS podem fosforilar substratos proteicos. Após esse ciclo de fosforilação, a ciclina associada é degradada e a CDK encerra suas atividades.

Os complexos de ciclina-CDK estão ativos nas fases G1, S e G2. Alguns destes complexos regulam a transição de G1 para S, através da fosforilação da proteína Rb; outro complexo é essencial para a transição de G2 para M (mitose).

Além destes mecanismos de regulação, existem os de vigilância. Estes estão preparados para detectar danos ao DNA ou aos cromossomos. Esses pontos de fiscalização são denominados checkpoints, que garantem que células danificadas não completem a replicação.

Existe o ponto de restrição entre a fase G2 e a M, que garante a correta replicação genética antes da célula se dividir.

Quando as células detectam danos no DNA, a ativação dos checkpoints retarda a progressão do ciclo celular e ativa os mecanismos de reparo. Caso haja um dano muito grave, as células entrarão em apoptose.

Os inibidores de CDK (CDKIs) obrigam o ciclo celular a obedecer aos checkpoints, e fazem isso através da modulação da atividade do complexo CDK-ciclina. Caso algum CDKI esteja danificado ocorrerá a permissão da divisão de células com DNA defeituoso, resultando em células-filhas mutantes com potencial para desenvolver tumores malignos.

Mitose

É precedida pela duplicação de um par de centríolos durante a fase S, para formar dois centrossomos. Cada centrossomo se move para locais opostos do núcleo e sua função é formar e manter o fuso mitótico.

Prófase

Os centrossomos opostos organizam o fuso mitótico. O envelope nuclear se rompe e os cromossomos replicados se condensam. Cada cromossomo consiste em 2 cromátide irmãs, mantidas juntas no centrômero. A condensina compacta a cromatina.

Metáfase

O cinetócoro (especialização dos cromossomos em que os microtúbulos são inseridos) se desenvolve. Os cromossomos se alinham na placa equatorial. Os microtúbulos do cinetócoro puxam os cromossomos em direção a um dos polos.

Anáfase

As cromátides irmãs são separadas pelo desligamento dos centrômeros. A enzima topoisomerase libera as fibras enroladas de cromatina, facilitando o processo de separação das cromátides. Os microtúbulos do cinetócoro se encurtam e as cromátides se afastam do plano equatorial, indo em direção aos seus polos.

Telófase

O envelope nuclear se reforma, as lâminas desfosforilam e montam a lâmina nuclear. Os cromossomos se descondensam. Um anel contrátil transitório (feito de actina e miosina) se desenvolve na citocinese e se contrai para separar as duas células-filas. Os microtúbulos e os cinetócoros desaparecem.

Citocinese

Este processo indica o fim da divisão celular, com a formação de duas células-filhas idênticas à célula-mãe. A citocinese é o processo pelo qual o citoplasma é clivado em dois. Normalmente começa na anáfase, mas não é finalizada até que os dois núcleos-filhos sejam formados.

Identificar os fatores que interferem na regulação da divisão celular.

A regulação é feita por sinais externos, chamados fatores de crescimento, ou por sinais da própria célula que indicam ameaça à estabilidade do genoma. Os fatores de crescimento atuam em receptores específicos; os sinais ameaçadores ativam genes especializados em reparar DNA, deter sua duplicação e parar a mitose ou estacionar o ciclo celular em qualquer de suas fases.

O ciclo celular consiste em uma série complexa de eventos altamente regulados que culminam em duplicação do DNA e em divisão da célula. No entanto, uma vez iniciado, o fenômeno não progride automaticamente. É que existem pontos estratégicos (de restrição ou de checagem) nos quais há uma “parada’: podendo ocorrer continuidade ou bloqueio do ciclo. O principal momento de regulação está na fase G1, no chamado primeiro ponto de restrição (G1/S), o qual, uma vez ultrapassado, permite à célula prosseguir nas fases S e G2. Outro ponto de restrição está em G2 (G2/M): as células duplicam o DNA e ficam à espera do sinal para realizar a mitose (é o que acontece com ovócitos de mamíferos, que permanecem em G2 por longo período após o nascimento). Com isso, determinada fase só ocorre se a anterior estiver completa ou se as condições do meio forem adequadas. Bloqueio em G2 impede o início da mitose antes de completada a duplicação do DNA ou se o DNA estiver lesado. Esses pontos de checagem representam importante passo no controle da integridade do genoma. Quando há lesão do DNA, o organismo a reconhece por meio de um sensor complexo formado por produtos de alguns genes. Em seguida, esse mesmo sistema estimula a síntese da proteína p53, a qual estimula genes que codificam outras proteínas que param o ciclo em G1, S ou G2 ou induzem apoptose. Defeitos nesse sistema de checagem são a principal causa de instabilidade genômica em células cancerosas.

A regulação do ciclo celular é feita sobretudo por duas classes de proteínas: CDK (cyclin dependent kinases) e ciclinas, que se ligam às CDK e as ativam controlando a taxa de fosforilação de proteínas responsáveis pelos inúmeros fenômenos que ocorrem na divisão celular. As ciclinas recebem esse nome por serem produzidas e degradadas de maneira cíclica em diferentes etapas do ciclo celular e têm nomes diferentes (A, B, D etc.) de acordo com as propriedades funcionais e os momentos em que atuam. Após ativação do complexo ciclina/CDK, a ciclina é degradada no sistema ubiquitina-proteassomos, ficando o complexo inativo. Cada complexo ciclina com CDK regula determinada fase do ciclo. As CDK possuem inibidores (CDKI) que pertencem a dois grupos: (1) proteínas plS, pl6, pl8 e pl9, conhecidas como INK4; (2) proteínas p21, p27 e p57.

Relacionar a perda do controle da multiplicação celular com o aparecimento de neoplasias.

A origem das células cancerosas está associada a anomalias na regulação do ciclo celular e a perda de controle da mitose. Alterações do funcionamento de genes controladores do ciclo celular, em decorrência de mutações, são relacionados ao surgimento de um câncer. Duas classes de genes, os proto-oncogenes e os genes supressores de tumor são os mais diretamente relacionados à regulação do ciclo celular. Os proto-oncogenes são responsáveis pela produção de proteínas que atuam na estimulação do ciclo celular, enquanto os genes supressores de tumor são responsáveis pela produção de proteínas que atuam inibindo o ciclo celular.

Os proto-oncogenes, quando ativos, estimulam a ocorrência de divisão celular e os genes supressores de tumor, quando ativos, inibem a ocorrência de divisão celular. O equilíbrio na atuação desses dois grupos de genes resulta no perfeito funcionamento do ciclo celular.

Mutações nos proto-oncogenes os transformam em oncogenes (genes causadores de câncer). As que afetam os genes supressores de tumor perturbam o sistema inibidor (CDKI) e o ciclo celular fica desregulado, promovendo a ocorrência desordenada de divisões celulares e o surgimento de células cancerosas, que possuem as seguintes características:

São indiferenciadas, não contribuindo para a formação natural dos tecidos;
Seus núcleos são volumosos e com um número anormal de cromossomos;
Empilham-se sobre a outras em várias camadas, originando um aglomerado de células que forma um tumor. Se ficar restrito ao local de origem e for encapsulado, diz-se que o tumor é benigno, podendo ser removido;
Nos tumores malignos, ocorre a metástase, ou seja, as células cancerosas abandonam o local de origem, espalham-se por via sanguínea ou linfática, e invadem outros órgãos. Esse processo é acompanhado por uma angiogênese, que é a formação de inúmeros vasos sanguíneos responsáveis pela nutrição das células cancerosas.

Em células humanas normais, a cada ciclo celular os telômeros são progressivamente encurtados, as extremidades dos cromossomos ficam cada vez mais curtas, até atingir um limite mínimo de tamanho incompatível com a vida da célula, paralisando-se as divisões celulares e sinalizando o fim da vida da célula.

Em células cancerosas esse limite é transposto graças a atividade de uma enzima, a telomerase, que atua na reposição constante dos telômeros, mantendo-os sempre com o tamanho original, permitindo assim, que as células se dividam continuamente e se tornem praticamente “imortais”.

Definir neoplasia, sua classificação e nomenclatura.

Neoplasia

O seu significado é crescimento novo. O termo tumor é usado como sinônimo e foi usado para os aumentos de volume causados por inflamação.

As neoplasias desfrutam de certo grau de autonomia e tendem a aumentar de tamanho independentemente de seu ambiente local. Algumas neoplasias requerem suporte endócrino e todas elas dependem do hospedeiro para sua nutrição e suprimento sanguíneo.

As neoplasias/tumores podem ser classificadas em malignos ou benignos. A palavra câncer é a denominação genérica usada apenas para tumores malignos e originou-se devido a capacidade de invadirem os tecidos vizinhos.

Nomenclatura

A nomenclatura dos tumores é baseada na origem das células do parênquima. As neoplasias benignas e malignas têm dois componentes básicos:

Parênquima que é constituído por células neoplásicas
Estroma que é composto por tecido conjuntivo e vasos sanguíneos

Nas neoplasias benignas acrescenta-se o sufixo OMA à célula de origem. Os tumores benignos de células mesenquimais geralmente seguem esta regra. Exemplo: neoplasia benigna de fibroblasto é chamado de fibroma.

Como toda regra há exceções, linfoma, melanoma e mieloma múltiplo referem-se a neoplasias malignas.

A nomenclatura dos tumores epiteliais benignos é baseada nas células de origem, arquitetura microscópica ou padrão microscópico. As neoplasias benignas com estruturas glandulares são chamadas de adenomas e, papilomas são tumores epiteliais benignos que produzem projeções epiteliais.

As neoplasias malignas de origem mesenquimal recebem o sufixo de SARCOMA (sarco = carne) às células de origem. Os tumores malignos de fibroblastos são chamados de fibrossarcomas. As neoplasias malignas de origem epitelial recebem a denominação carcinomas. Os tumores malignos com padrão glandular são chamados de adenocarcinomas.

ORIGEM	BENIGNO	MALIGNO
Mesenquimal
Fibroblasto	Fibroma	Fibrossarcoma
Tecido adiposo	Lipoma	Lipossarcoma
Osso	Osteoma	Osteossarcoma
Cartilagem	Condroma	Condrossarcoma
Vasos sanguíneos	Hemangioma	Hemangiossarcoma
Vasos linfáticos	Linfangioma	Linfagiossarcoma
Musculo liso	Leiomioma	Leiomiossarcoma
Musculo estriado	Rabdomioma	Rabdomiossarcoma
Epitelial
Projeções epiteliais	Papiloma	Carcinoma
Padrão glandular	Adenoma	Adenocarcinoma

Tumor benigno

Suas características micro e macroscópicas são consideradas relativamente inocentes, indicando que permanecerá localizado, e é tratável com a remoção cirúrgica; geralmente o paciente sobrevive. Porém, os tumores benignos podem produzir mais do que massas localizadas e, algumas vezes, são responsáveis por doenças graves.

Tumores malignos – câncer

Aderem a qualquer parte onde se agarram e de maneira obstinada. O termo maligno aplica-se a uma neoplasia indicando que a lesão pode invadir e destruir estruturas adjacentes e disseminar-se para locais distantes (metástases) para causar morte. As metástases são implantes secundários de um tumor, as quais são descontínuas com o tumor primário e localizadas em tecidos remotos. Mais do que qualquer outro atributo, a propriedade da metástase identifica uma neoplasia como maligna.

Diferenciação e anaplasia

Diz-se que as neoplasias malignas compostas por células indiferenciadas são anaplásicas. A falta de diferenciação, ou anaplasia, é considerada uma característica de malignidade. O termo anaplasia significa literalmente “formação retrógrada” – sugerindo desdiferenciação ou perda de diferenciação estrutural e funcional das células normais.

As células anaplásicas mostram acentuado polimorfismo – variação de tamanho e forma. Muitas vezes, os núcleos são extremamente hipercromáticos (coloração escura) e grandes, resultando em aumento da proporção nuclear para a citoplasmática. Além disso, as células anaplásicas normalmente falham em desenvolver padrões reconhecíveis de orientação para um outro padrão.

Quanto mais diferenciada é a célula tumoral, mais ela retém de forma completa as capacidades funcionais de suas contrapartes normais. Neoplasias benignas e até cânceres bem diferenciados de glândulas endócrinas geralmente elaboram os hormônios característicos de sua origem.

Metaplasia

É uma alteração reversível na qual um tipo celular adulto (epitelial ou mesenquimal) é substituído por outro tipo celular adulto.
Um epitélio não se modifica para um tecido mesenquimal
Também pode representar uma substituição adaptativa das células que são sensíveis ao “stress” por tipos celulares mais bem preparados para suportar o ambiente adverso
O tecido metaplásico é mais resistente as agressões
Um importante grupo de metaplasia ocorre entre vários epitélios do trato reprodutivo feminino. Exemplo: ovulação > hiperplasia > formação de cistos > cistoadenoma seroso > cistoadenocarcinoma seroso
Também o tecido conjuntivo pode sofrer metaplasia. É a formação de cartilagem, osso ou tecido adiposo (tecidos mesenquimais) em tecidos que normalmente não contem esses elementos

Existem alguns tipos de metaplasia, sendo eles:

Epitelial escamoso
Epitelial glandular
Do epitélio reprodutivo
Do tecido conjuntivo

Podem ser causas:

Trauma
Inflamação
Irritação crônica a agentes físicos, agentes químicos, coito

Descrever a fisiopatologia, epidemiologia, quadro clínico e tratamento do câncer do colo do útero.

Fisiopatologia

Os HPVs são vírus DNA que são tipificados com base em sua sequência de DNA e subgrupados em tipos de alto e baixo risco oncogênico. Os HPVs de alto risco oncogênico atualmente são considerados como o fator isolado mais importante na oncogênese cervical. Os HPVs de alto risco também foram detectados em carcinomas de células escamosas vaginais e em um subgrupo de carcinomas vulvares, penianos, anais, tonsilares e outros carcinomas orofaríngeos. Como observado anteriormente, os HPVs de baixo risco oncogênico são a causa do condiloma acuminado sexualmente transmitido na região vulvar, perineal e perianal. Existem 15 HPVs de alto risco oncogênico identificados atualmente.

Do ponto de vista da patologia cervical, o HPV 16 e o HPV 18 são os mais importantes. O HPV 16 isoladamente responde por quase 60% dos casos de câncer cervical, e o HPV 18 responde pelos outros 10% dos casos; outros tipos de HPV contribuem para menos de 5% dos casos individualmente. Os fatores de risco para câncer cervical estão relacionados a características tanto do hospedeiro quanto do vírus, como exposição ao HPV, oncogenicidade viral, ineficiência da resposta imunológica e presença de cocarcinógenos. Estes incluem:

Múltiplos parceiros sexuais.
Parceiro do sexo masculino com múltiplas parceiras sexuais prévias ou atuais.
Idade precoce na primeira relação sexual.
Alta paridade.
Infecção persistente por um HPV de alto risco oncogênico, por exemplo, HPV 16 ou HPV18.
Imunossupressão.
Certos subtipos de HLA.
Uso de contraceptivos orais.
Uso de nicotina.

As infecções genitais por HPV são extremamente comuns; a maioria é assintomática e não causa qualquer alteração do tecido, consequentemente não sendo detectadas no teste de Papanicolau.

O epitélio endocervical possui apenas uma camada celular. Os hormônios esteroides na adolescência promovem a metaplasia deste epitélio. A endocérvix fica exposta a acidez vaginal e para prevenir este problema as células basais se proliferam e “imitam” o epitélio ectocervical. Porém esta ocorrência predispõe o colo uterino ao HPV, já que este vírus ataca células metaplásicas com mais facilidade.

Os HPVs infectam as células basais imaturas do epitélio escamoso em áreas de ruptura epitelial ou células escamosas metaplásicas imaturas presentes na junção escamocolunar. Os HPVs não infectam as células superficiais escamosas maduras que cobrem o ectocérvix, a vagina ou a vulva. A infecção por HPV nestes locais requer lesão do epitélio superficial, permitindo o acesso do vírus às células imaturas da camada basal do epitélio.

O gene E4 interfere na diferenciação celular e forma a coilocitose, um halo em volta do núcleo celular. Ele é identificado no Papanicolau.

O gene E6 provoca a estimulação da mitose e a degradação da proteína P53, que possui a função de parar o ciclo celular em caso de erros no DNA. O E6 do HPV induz a degradação rápida de p53 por proteólise dependente de ubiquitina, reduzindo os níveis de p53 em duas a três vezes. Ele estimula a mitose através do aumento da ativação da telomerase e do gene c-myc.

O gene E7 estimula a proliferação celular através da degradação da proteína Rb (retinoblastoma), que trabalha na reparação do DNA. Já os genes L1 e L2 formam o capsídeo viral e terminam a replicação viral.

Esses fatores podem provocar proliferação celular acelerada, causando tumores. Para se tornar um carcinoma invasor, o tumor precisa acumular diversas mutações para incapacitar o sistema imune, impedir a apoptose e produzir proteínas de força invasora.

Manifestações clínicas

Fases inicial: assintomático
Sangramento vaginal (espontâneo, após o coito ou esforço; no intervalo entre as menstruações ou após a menopausa)
Leucorréia de cor escura e com mau cheiro (corrimento vaginal)
Dor pélvica que podem estar associados com queixas urinárias ou intestinais nos casos mais avançados
Dores lombares e abdominais
Perda de apetite e peso
Obstruções das vias urinárias e intestinais

No exame especular:

Sangramento
Tumoração
Ulceração
Necrose

No toque vaginal:

Alterações na forma, tamanho, consistência e mobilidade do colo do útero e estruturas subjacentes.

Tratamento

O tratamento para cada caso deve ser avaliado e orientado por um médico. Entre os tratamentos mais comuns para o câncer do colo do útero estão a cirurgia e a radioterapia. O tipo de tratamento dependerá do estadiamento da doença, tamanho do tumor e fatores pessoais, como idade e desejo de ter filhos.

Estádio I: Câncer localizado no colo do útero, independentemente de seu tamanho.

Estádio II: O câncer se espalha além do colo uterino, mas não chega até a parede óssea da pelve. O câncer envolve a vagina, mas não seu terço inferior (sua saída).

Estádio III: O câncer se estende até a parede óssea da pelve e/ou envolve o terço inferior de vagina.

Estádio IV: O câncer se estende para locais distantes (metástases) ou envolve a bexiga ou intestino baixo.

Estágio 0 (Carcinoma In Situ):

Carcinoma espinocelular: cirurgia a laser, criocirurgia, cirurgia a laço com excisão e conização a frio.

Adenocarcinoma in situ: histerectomia (geralmente recomendada), biópsia em cone (mulheres que desejem engravidar). É importante ressaltar que o fragmento retirado do cone não deve conter células do tumor nas bordas.

A histerectomia pode ser também realizada para carcinoma de células escamosas in situ, e caso o câncer de colo do útero retorne após outros tratamentos. Todos os casos de carcinoma in situ podem ser curados com tratamento adequado. Entretanto, como lesões pré-cancerosas podem voltar no colo ou vagina, é de extrema importância continuar o acompanhamento médico.

Estágio 1A1: O tratamento depende se a mulher quer ter filhos, e se o câncer de colo do útero conseguiu invadir o sistema linfático e vasos sanguíneos.

Caso deseje manter a fertilidade pode-se proceder inicialmente à conização. Caso as margens do cone não contenham tumor, deve-se acompanhar a paciente. Caso contrário, se houver tumor nas margens, pode-se proceder à histerectomia. Caso a paciente não queira ter filhos pode-se proceder à histerectomia.

Com relação à histerectomia total (abdominal, vaginal ou via laparoscópica), dá-se preferência a via vaginal, por ser de menor custo, menor morbidade e menor tempo de internação.

A braquiterapia está indicada em caso de contraindicação absoluta de tratamento cirúrgico.

Caso o estudo histopatológico da peça de conização mostre margens comprometidas por neoplasia intraepitelial, é indicada a histerectomia, uma vez que a lesão mais grave, na maioria dos casos, origina-se na zona de transformação. Se há comprometimento de margens por carcinoma com invasão, deverá ser indicada a reconização, a fim de afastar a possibilidade de doença invasora mais extensa (IA1 e IA2).

Estágio 1A2: Neste estágio, há diversas alternativas de tratamento:

Histerectomia radical com remoção dos linfonodos da pelve;
Somente radioterapia para pacientes que não podem realizar cirurgia;
Traquelectomia radical com remoção dos linfonodos da pelve se a paciente desejar ter filhos no futuro.

Estágios IB e IIA: Nestes estágios, o tamanho do tumor é fundamental para direcionar o tratamento adequado.

Lesões menores que 4 cm nos estágios IB1 ou IIA: histerectomia radical, traquelectomia radical (para pacientes que desejam ter filhos), histerectomia radical com retirada dos linfonodos pélvicos (casos específicos), radioterapia e braquiterapia (pacientes que tenham alguma contraindicação para realizar cirurgia). Após cirurgia, algumas situações podem requerer radioterapia associada ou não à quimioterapia, como disseminação do tumor para ovário e nódulos linfáticos.

Indicações da radioterapia associada ou não à quimioterapia (pós-operatória)

Margens cirúrgicas da vagina comprometidas por carcinoma: braquiterapia de cúpula vaginal.
Metástase ovariana.
Metástase para linfonodos pélvicos.
Invasão do tecido parametrial.
Tumor maior do que 4cm, achado na peça operatória. Adenocarcinoma, principalmente G III, invasão do estroma cervical no terço externo e invasão do espaço linfovascular são considerados critérios de alto risco e a complementação radioterápica pode ser indicada.

Lesões maiores que 4 cm nos estágios IB2 ou IIA: quimiorradioterapia concomitante, e radioterapia exclusiva quando houver alguma contra-indicação ao uso de quimioterapia.

Estágios IIB, IIIA, IIIB e IVA: Nestes estágios a quimiorradioterapia concomitante será feita da mesma forma que para o estádio IB2.

Pode-se realizar procedimentos paliativos para o estágio IVA, como derivações intestinais ou urinárias.

Estágio IVB: Neste estágio o câncer de colo do útero é considerado incurável. Os tratamentos são controversos, e quimioterapia, radioterapia e cirurgia são consideradas paliativas e indicadas de acordo com cada caso.

Recentemente, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) aprovou a indicação de um anticorpo monoclonal (bevacizumabe) para o tratamento de casos específicos de câncer de colo do útero avançado. Foi demonstrado que a manutenção de bevacizumab associado à quimioterapia oferece benefícios no aumento da sobrevida de pacientes com câncer de colo do útero persistente, recorrente ou disseminado (com metástases).

TERMOS

Conização: retirada de um fragmento do colo do útero em forma de cone para remover o tecido anormal. Pode ser utilizada para diagnosticar o tumor antes de tratamento complementar com cirurgia ou radioterapia. Pode também ser utilizada como tratamento em mulheres no estágio inicial da doença, que desejam preservar a fertilidade.
Criocirurgia: destrói as células tumorais por congelamento. Para tratamento do carcinoma in situ, mas não utilizado para o câncer invasivo.
Cirurgia a Laser: destrói o tumor usando um feixe de luz intensa. Para tratamento do carcinoma in situ, mas não utilizado para o câncer invasivo.
Histerectomia: consiste na remoção do útero e colo do útero. Pode incluir ou não uma salpingo-ooforectomia bilateral, que se refere à retirada das trompas e ovários.
Histerectomia radical: retirada do colo do útero, útero, parte da vagina, e linfonodos da área.
Traquelectomia: A maioria das mulheres em estágio IA2/IB é tratada com histerectomia. A traquelectomia radical permite que algumas destas mulheres possam ser tratadas mantendo a fertilidade. A traquelectomia remove o colo do útero e a parte superior da vagina, mantendo o corpo do útero. Os gânglios linfáticos também são removidos.
Exenteração pélvica: remoção do útero, vagina, parte distal do intestino grosso além de reto ou bexiga.

Epidemiologia

É o terceiro tipo de câncer mais comum entre as mulheres.
Aproximadamente 530 mil casos novos por ano no mundo.
Responsável pelo óbito de 274 mil mulheres por ano.
Risco estimado de 17 casos a cada 100 mil mulheres (MINISTERIO DA SAUDE, 2011)
Em 2009, terceira causa de morte por câncer em mulheres (5063 óbitos), com taxa de mortalidade ajustada por idade, pela população mundial, de 4,8/100 mil mulheres.
É o tipo de câncer que aparece como o primeiro mais incidente na região norte – 24 casos por 100 mil mulheres; 10,1 mortes por 100 mil mulheres.
Centro-oeste e nordeste: segundo câncer mais incidente – 28/100mil e 18/100 mil, respectivamente. Taxa de mortalidade de 5,9/100 mil mulheres.
Sudeste: terceiro mais incidente – 15/100 mil mulheres. Taxa de mortalidade de 3,6/100 mil mulheres.
Sul: quarto mais incidente – 14/100 mil mulheres. Taxa de mortalidade de: 4,2/100 mil mulheres.
Incidência do câncer do colo do útero em mulheres até 24 anos é muito baixa, a maioria dos casos é diagnosticada no estágio I.

Descrever o mecanismo de infecção pelo HPV e a relação deste com o desenvolvimento das lesões neoplásicas do colo do útero.

A infecção pelo HPV é muito comum, até 80% das mulheres sexualmente ativas irão adquiri-la ao longo de suas vidas. Aproximadamente 291 milhões de mulheres são portadoras do HPV, sendo que 32% estão infectadas pelos tipos 16, 18 ou ambos. Comparando com os casos de câncer de colo de útero, indica que o câncer é um desfecho raro, mesmo na presença da infecção pelo HPV.

A dedução é que a infecção pelo HPV é um fator necessário, mas não suficiente para o desenvolvimento do câncer do colo do útero.

Na maioria das vezes, a infecção cervical pelo HPV é transitória e regride espontaneamente entre seis meses a dois anos após a exposição.

No pequeno número de casos nos quais a infecção persiste e, especialmente, é causada por um tipo viral oncogênico, pode ocorrer o desenvolvimento de lesões precursoras, cuja identificação e tratamento adequado possibilita a prevenção da progressão para o carcinoma cervical invasivo.

Mecanismo de infecção

A infecção pode se manifestar de duas formas: clínica e subclínica.

As lesões clínicas se apresentam como verrugas, são tecnicamente denominadas condilomas acuminados e popularmente chamadas “crista de galo”, “figueira” ou “cavalo de crista”. Têm aspecto de couve-flor e tamanho variável. Nas mulheres podem aparecer no colo do útero, vagina, vulva, região pubiana, perineal, perianal e ânus. Em homens podem surgir no pênis (normalmente na glande), bolsa escrotal, região pubiana, perianal e ânus. Essas lesões também podem aparecer na boca e na garganta em ambos os sexos.

As infecções subclínicas (não visíveis ao olho nu) podem ser encontradas nos mesmos locais e não apresentam nenhum sintoma ou sinal. No colo do útero são chamadas de Lesões Intra-epiteliais de Baixo Grau/Neoplasia Intra-epitelial grau I (NIC I), que refletem apenas a presença do vírus, e de Lesões Intra-epiteliais de Alto Grau/Neoplasia Intra-epitelial graus II ou III (NIC II ou III), que são as verdadeiras lesões precursoras do câncer do colo do útero.

O HPV é transmitido pelo contato direto ou indireto com o indivíduo que tem a lesão. Disfunções na barreira epitelial por traumatismos, pequenas agressões ou macerações provocam perda de solução de continuidade na pele, possibilitando a infecção viral.

Após a inoculação, o período de incubação varia de três semanas a oito meses. Observa-se regressão espontânea na maioria dos casos. A imunidade mediada por células (IMC) parece ter um papel importante na resposta do hospedeiro ao HPV.

O ciclo de vida do HPV está diretamente ligado ao programa de diferenciação celular da célula hospedeira. O tempo de evolução e o tipo de lesão se correlacionam com a quantidade de partículas virais detectadas. Verrugas mais recentes apresentam maior quantidade viral quando comparadas a verrugas antigas. Verrugas plantares possuem maior carga viral do que verrugas vulgares. O centro da lesão parece ser o local de maior concentração viral. Nas lesões benignas, a replicação do genoma viral é extracromossômica. Nas lesões malignas, o DNA viral encontra-se integrado aos cromossomos da célula hospedeira e não acontece replicação viral. Há inativação da expressão da proteína E2, que funciona como regulador negativo da expressão dos oncogenes E6 e E7. Estes últimos promovem a imortalização celular ao inibirem as proteínas celulares reguladoras do ciclo celular (p53 e pRB), que são fundamentais para supressão tumoral.

Citar as formas de prevenção e detecção precoce do câncer de colo do útero.

-> PREVENÇÃO

Transmissão:

Ocorre por via sexual por meio de abrasões microscópicas na mucosa ou na pele da região anogenital. Também pode ocorrer a transmissão por intermédio do contato com a pele da vulva, a região perineal, a perianal e a bolsa escrotal.

Prevenção primária:

Vacina bivalente: protege contra os tipos oncogênicos 16 e 18
Vacina quadrivalente: protege contra os tipos não oncogênicos 6 e 11 e os tipos oncogênicos 16 e 18
Utilização de preservativo nas relações sexuais
Evitar múltiplos parceiros sexuais
Realizar exame ginecológico periódico (ideal a cada 6 meses)
Realizar o exame de Papanicolau pelo menos uma vez por ano.

Ambas são eficazes contra as lesões precursoras do câncer do colo do útero, principalmente se utilizadas antes do contato com o vírus, ou seja, os benefícios significativos são antes do início da vida sexual.

Existem lacunas de conhecimento sobre a vacinação, relacionadas à adesão ao esquema vacinal, à duração da eficácia, à eventual necessidade de dose de reforço e à proteção cruzada para outros tipos virais.

Prevenção secundária – rastreamento:

Embora tenha a vacinação, elas não oferecem proteção para 30% dos casos de câncer do colo do útero causados por outros tipos virais oncogênicos

-> DETECÇÃO

Papanicolau

É um teste realizado para detectar alterações nas células do colo do útero. Também pode ser chamado de esfregaço cervicovaginal e colpocitologia oncótica cervical. É a principal estratégia para detectar lesões precocemente e fazer o diagnóstico da doença bem no início, antes que a mulher tenha sintomas.

O exame preventivo é indolor, simples e rápido. Para garantir um resultado correto, a mulher não deve ter relações sexuais nos dois dias anteriores ao exame, evitar também o uso de duchas, medicamentos vaginais e anticoncepcionais locais nas 48 horas anteriores à realização do exame. É importante também que não esteja menstruada, porque a presença de sangue pode alterar o resultado.

Para a colheita do material, é introduzido um instrumento chamado espéculo na vagina e então o médico faz a inspeção visual do interior da vagina e do colo do útero. A seguir, o profissional provoca uma pequena escamação da superfície externa e interna do colo do útero com uma espátula de madeira e uma escovinha. As células colhidas são colocadas numa lamina para análise em laboratório especializado em citopatologia.

Toda mulher que tem ou já teve vida sexual deve submeter-se ao exame preventivo periódico, especialmente as que tem entre 25 e 29 anos.

Se houver alterações no exame pode NIC I, deve-se repetir o exame seis meses depois. Outras alterações como NIC II e NIC III, o médico decidirá a melhor conduta. A mulher precisará fazer outros exames, como a colposcopia.

Se houver infecção pelo HPV, deve ser repetido o exame seis meses depois. Os sintomas do câncer do colo do útero só aparecerão em fases já adiantada da doença.

Colposcopia

É um exame visual especializado do colo uterino, da vagina e da vulva. É necessário ter um colposcópio que serve como lente de aumento.

Esse exame é indicado nos casos onde a citologia mostrou células anormais, ou para mostrar que as alterações cervicais não são causa para preocupação.

A realização é a seguinte: durante o exame é colocado um espéculo vaginal para separar as paredes da vagina. O colposcópio é colocado a cerca de 30 centímetros em frente à vagina. É aplicado uma solução de vinagre diluído e depois outra com iodo sobre o colo uterino e a vagina para identificar qualquer área anormal. Em alguns casos, são tiradas algumas fotografias do colo do útero, da vagina ou da vulva para fazer parte do prontuário clinico ou para elaboração de um laudo.

Se áreas anormais forem diagnosticadas durante a colposcopia, como frequência se realiza uma ou múltiplas biopsias para ajudar no diagnostico final. Durante a biopsia se toma um fragmento muito pequeno de tecido da área anormal.

Os cuidados anteriores a colposcopia são os mesmos que os cuidados para o Papanicolau.

Identificar as políticas públicas de saúde relacionadas ao câncer de colo do útero.

Esse plano tem como objetivo promover o desenvolvimento e a implantação de políticas públicas efetivas, integradas, sustentáveis e baseadas em evidencias para a prevenção e o controle aos portadores de doenças crônicas.

Nesse plano se destacam algumas ações, sendo elas:

Aperfeiçoar o rastreamento do câncer do colo do útero e evoluir do modelo oportuníssimo para o modelo organizado com garantia de confirmação diagnostica, tratamento de lesões precursoras e referência dos casos confirmados de câncer para o nível terciário
Implantar o programa de gestão da qualidade de citologia
Capacitar profissionais da atenção básica e secundária para o rastreamento do câncer de colo de útero
Desenvolver estratégias para difusão de informação e mobilização social relativas a prevenção e a detecção precoce do câncer do colo do útero e de mama
Ampliar e/ou manter a cobertura de exame citopatológico do câncer do colo de útero em mulheres de 25 a 64 anos, em todas as regiões do pais
Aumentar a cobertura de mamografia em mulheres entre 50 e 69 anos
Universalização desses exames a todas as mulheres, independentemente de renda, raça-cor, reduzindo desigualdades
Tratar 100% das mulheres com diagnostico de lesões precursoras de câncer
Garantir tratamento de mulheres com diagnostico de lesões precursoras de câncer de colo do útero
Consolidar um sistema nacional, padronizado e integrado de informação sobre o câncer

Além disso, para o controle do câncer do colo do útero, o acesso a informação e a redução das dificuldades de acesso aos serviços de saúde são questões centrais, a serem garantidas mediante ações intersetoriais que elevem o nível de escolaridade e a renda da população, bem como qualifiquem o SUS.

O INCA desenvolve ações de informação e comunicação em saúde que servem de subsídios aos gestores para o planejamento das atividades. Além disso, o controle do tabagismo nesse caso também é uma prioridade, pois pode ajudar a minimizar o risco de câncer de colo de útero.

Rastreamento

A realização periódica do exame citopatológico continua sendo a estratégia mais adotada para o rastreamento do câncer do colo do útero.

O início da coleta deve ser aos 25 anos de idade para as mulheres que já tiveram atividade sexual
Os exames devem seguir até os 64 anos e serem interrompidos quando, após essa idade, as mulheres tiverem pelo menos dois exames negativos consecutivos nos últimos cinco anos

Países com cobertura superior a 50% do exame citopatológico realizado a cada três a cinco anos apresentam taxas inferiores a três mortes por 100 mil mulheres por ano e, para aqueles com cobertura superior a 70% essa taxa é igual ou menor que duas mortes por 100 mil mulheres por ano.

O que é e como funciona a classificação de Bethesda e NIC?

CLASSIFICAÇÃO DE BETHESDA

Chama-se Bethesda, pois, em 1988 o Instituto Nacional de Câncer (EDA) se reuniu em uma cidade chamada Bethesda em Maryland para criar o SISTEMA DE BETHESDA (TBS).

Objetivo:

Ser um sistema representativo, com informações clinicamente relevantes, uniformes e reprodutíveis entre diferentes patologistas, assim como um significado relevante para o clinico, de forma a refletir uma melhor compreensão da neoplasia.

É a nomenclatura mais utilizada para classificar as anomalias do epitélio pavimentoso cervical assim como do epitélio glandular.

É um sistema compreensivo para reportar achados no Papanicolau como o epitélio, mudanças celulares benignas e status hormonal.

Categorias – anomalias epitélio pavimentoso cervical:

Lesão intraepitelial de baixo grau (low grade intraepithelial lesion – LSIL)
Lesão intraepitelial de alto grau (high grade intraepithelial lesion – HSIL)
Atipias celulares de significado indeterminado (ASCUS)
Carcinoma invasivo

Categorias – anomalias epitélio glandular:

Células glandulares atípicas de significado indeterminado (AGC)
Adenocarcinoma endocervical in-situ (AIS)
Adenocarcinoma endocervical
Adenocarcinoma endometrial
Adenocarcinoma NOS

NIC – NEOPLASIA INTRAEPITELIAL CERVICAL

É chamado de NIC – neoplasia intraepitelial cervical ou de cervical intraepithelial neoplasia (CNI) as alterações pré-invasivas do colo do útero, limitadas ao epitélio escamoso do órgão.

As NIC são precedidas por um longo período de alterações celulares, de tal modo que elas podem ser evitadas. Microscopicamente, essas alterações se caracterizam por uma evolução que vai desde a simples atipia celular até graus mais severos de displasia ou de neoplasia intraepitelial cervical (NIC)

Classificação:

Grau 1: leve – a maioria desse grau regride e não evolui para lesões mais graves
Grau 2: moderada – alta probabilidade de progredir para neoplasia invasiva
Grau 3: grave – alta probabilidade de progredir para neoplasia invasiva

Quanto maior o grau da NIC, maior a espessura do epitélio e a proporção nele de células indiferenciadas. Portanto, o grau 2 e 3 apresentam uma maior gravidade que o grau 1.

Essas alterações teciduais podem substituir parte ou toda a espessura do epitélio cervical normal e devem, então, ser vistas como pré-malignas.

O controle e tratamento pode evitar o câncer cervical do útero porque é de evolução lenta, com longo período de desenvolvimento das lesões. O controle ginecológico período é de extrema importância.

Causas de NIC:

HPV – papiloma vírus humano: a maioria das lesões causadas por ele não progride para NIC ou neoplasia do colo uterino e outros fatores são necessários para que isso aconteça, como outros tipos de inflamações e infecções.
Imunodeficiência
Tornar-se mãe antes dos 17 anos
Ter múltiplo parceiros sexuais
Não usar preservativo

16 de fevereiro de 2017 0

Síntese de Multiplicação Celular e Carcinogênese – “Nada será como antes”

Neste problema abordamos o caso de Mirtes, que descobriu estar infectada pelo vírus HPV. Após realizar exames descobriu estar desenvolvendo câncer de colo de útero.

O câncer pode ser chamado também de neoplasia maligna. Porém o que é neoplasia? O seu significado é crescimento novo, de células novas. As neoplasias desfrutam de autonomia, pois mesmo sem estímulos internos ou externos, produzem novas células. As neoplasias podem ser classificadas em malignas ou benignas. A palavra câncer é a denominação genérica usada apenas para tumores malignos e originou-se devido a capacidade de invadirem os tecidos vizinhos.

Nas neoplasias benignas acrescenta-se o sufixo OMA à célula de origem. Os tumores benignos de células mesenquimais geralmente seguem esta regra. Exemplo: neoplasia benigna de fibroblasto é chamado de fibroma. As neoplasias benignas com estruturas glandulares são chamadas de adenomas e, papilomas são tumores epiteliais benignos que produzem projeções epiteliais.

As neoplasias malignas de origem mesenquimal recebem o sufixo de às células de origem. Os tumores malignos de fibroblastos são chamados de fibrossarcomas. As neoplasias malignas de origem epitelial recebem a denominação carcinomas. Já os tumores malignos com padrão glandular são chamados de adenocarcinomas.

As neoplasias surgem de mutações genéticas que produzem células atípicas ao organismo. Estas mutações ocorrem no ciclo celular. Mas para entender como se ocorre um dano no ciclo, primeiramente é necessário entendê-lo.

O ciclo celular é definido como o intervalo entre duas divisões mitóticas sucessivas que resulta na produção de 2 células-filhas. Ele é dividido em 4 fases: G1, S, G2 e mitose. A mitose é seguida pela citocinese. A fase G0 representa uma “pausa” no ciclo celular. Células que já atingiram um estágio final de desenvolvimento e não precisam mais se dividir – como os neurônios – mantêm-se na fase G0. Considera-se que estas células não estão “dormentes” de verdade, uma vez que estão ativamente envolvidas em atividades de síntese e secreção proteicas. Os neurônios e as hemácias são tipos de células que se encontram sempre em G0.

Na fase G1 temos crescimento em volume, produção de RNA, a duplicação de centrossomos e o primeiro checkpoint. O checkpoint G1-S monitora a integridade do DNA antes da célula se comprometer a replicação do DNA. A progressão através de G1 é regulada por 2 pontos de controle: o ponto de restrição e o ponto de checagem de danos do DNA em G1. Esses dois pontos de controle são perdidos em muitas células cancerosas.

Na fase S temos a duplicação dos cromossomos. O nome “Fase S” vem do fato de que, neste momento, ocorre a síntese de DNA, para que ambas as células-filhas fiquem com a mesma quantidade de material genético da célula-mãe. Aqui a ciclina A se liga à CDK2 e fosforila proteínas envolvidas na replicação (essa fosforilação promove a progressão do ciclo celular, inibindo a proteína Rb desfosforilada – esta impede a continuação do ciclo).

Na fase G2 continua a síntese de proteínas iniciada em G1, bem como ocorre a duplicação dos centríolos. Todo esse processo resulta em aumento de volume e tamanho celular. Nesta fase teremos o segundo checkpoint, que irá fiscalizar a existência de DNA danificado ou não duplicado.

Para o funcionamento perfeito desse ciclo são envolvidos diversos fatores. O ciclo celular é regulado por ativadores e inibidores. A progressão do ciclo celular é conduzida por proteínas denominadas ciclinas e por enzimas chamadas cinases dependentes de ciclina (CDKs). As CDKs e as ciclinas formam complexos, e a partir destes, as CDKS podem fosforilar substratos proteicos.

A última e mais rápida fase do ciclo é a mitose. Nela possuímos quatro subfases: prófase, metáfase, anáfase e telófase.

Na prófase os centrossomos organizam o fuso mitótico. O envelope nuclear se rompe e os cromossomos se condensam. Na metáfase as fibras do fuso se desenvolvem e os cromossomos se alinham na placa equatorial. Na anáfase as cromátides irmãs são separadas pelo desligamento dos centrômeros. A enzima topoisomerase libera as fibras enroladas de cromatina, facilitando o processo de separação das cromátides.

As fibras do fuso se encurtam e as cromátides se afastam do plano equatorial, indo em direção aos seus polos. Na telófase o envelope nuclear se reforma e os cromossomos se descondensam. Um anel contrátil transitório (feito de actina e miosina) se desenvolve na citocinese e se contrai para separar as duas células filhas.

A origem das células cancerosas está associada a anomalias na regulação do ciclo celular e a perda de controle da mitose. Alterações do funcionamento de genes controladores do ciclo celular, em decorrência de mutações, são relacionados ao surgimento de um câncer. Duas classes de genes, os proto-oncogenes e os genes supressores de tumor são os mais diretamente relacionados à regulação do ciclo celular. Os proto-oncogenes são responsáveis pela produção de proteínas que atuam na estimulação do ciclo celular, enquanto os genes supressores de tumor são responsáveis pela produção de proteínas que atuam inibindo o ciclo celular.

Outra ocorrência envolvendo alterações do ciclo celular é relativa aos telômeros, que são segmentos de moléculas de DNA com repetições de bases que atuam como “capas protetoras” da extremidade dos cromossomos. Em células humanas normais, a cada ciclo celular os telômeros são progressivamente encurtados, as extremidades dos cromossomos ficam cada vez mais curtas, até atingir um limite mínimo de tamanho incompatível com a vida da célula, paralisando-se as divisões celulares e sinalizando o fim da vida da célula. Em células cancerosas esse limite é transposto graças a atividade de uma enzima, a telomerase, que atua na reposição constante dos telômeros, mantendo-os sempre com o tamanho original, permitindo assim, que as células se dividam continuamente e se tornem praticamente “imortais”.

Existem fatores carcinógenos que podem ser atribuídos pela ocorrência de uma neoplasia. Como os fatores químicos (benzopireno do tabaco), os fatores físicos (Raios UV) e os fatores biológicos como o HPV, causador do câncer de colo de útero.

Os HPVs são vírus DNA que são subgrupados em tipos de alto e baixo risco oncogênico. Os HPVs de alto risco oncogênico atualmente são considerados como o fator mais importante na ocorrência de câncer de colo de útero. Já os HPVs de baixo risco oncogênico são a causa do condiloma acuminado sexualmente transmitido na região vulvar, perineal e perianal.

Do ponto de vista da patologia, o HPV 16 e o HPV 18 são os mais importantes para a ocorrência do câncer de colo de útero. Já o HPV 6 e o HPV 11 são importantes para o aparecimento de verrugas na região genital.

Alguns fatores podem causar aumentar o risco de infecção pelo HPV como possuir múltiplos parceiros sexuais, idade precoce na primeira relação sexual, imunossupressão, uso de contraceptivos orais e uso de nicotina.

O epitélio endocervical, que é acometido pelo HPV, possui apenas uma camada celular. Os hormônios esteroides na adolescência promovem a metaplasia deste epitélio. A endocérvix fica exposta a acidez vaginal e para prevenir este problema as células basais se proliferam e “imitam” o epitélio ectocervical. Porém esta ocorrência predispõe o colo uterino ao HPV, já que este vírus ataca células metaplásicas com mais facilidade.

Uma vez dentro da célula, o capsídeo viral se perde e inicia-se a transcrição do seu material genético. Vão ser produzidas proteínas virais através dos genes. Algumas dessas proteínas são a E1 e E2 que iniciam replicação viral através da transcrição dos genes E6 e E7. O gene E4 interfere na diferenciação celular e forma a coilocitose, um halo em volta do núcleo celular. Ele é identificado no Papanicolau.

O gene E6 provoca a estimulação da mitose e a degradação da proteína p53, que possui a função de parar o ciclo celular em caso de erros no DNA. O E6 do HPV induz a degradação rápida de p53 por proteólise dependente de ubiquitina, reduzindo os níveis de p53 em duas a três vezes. Já o gene E7 estimula a proliferação celular através da degradação da proteína Rb (retinoblastoma), que trabalha na reparação do DNA.

A fase inicial do carcinoma costuma ser assintomática, porém em estágios mais avançados a paciente pode apresentar sangramento vaginal, leucorreia, dor pélvica, perda de apetite, entre outros sintomas.

O tratamento para cada caso deve ser avaliado e orientado por um médico. O tipo de tratamento dependerá do estadiamento da doença, tamanho do tumor e fatores pessoais, como idade e desejo de ter filhos.

O estádio I é caracterizado pelo câncer localizado no colo do útero, independentemente de seu tamanho. Geralmente é tratado com histerectomia ou conização, caso a paciente queira filhos. O estádio II é caracterizado pela dispersão do câncer além do colo uterino, mas que não chega até a parede óssea da pelve. É tratado com histerectomia radical, radioterapia ou traquelectomia, caso queria ter filhos. No estádio III, o câncer se estende até a parede óssea da pelve e/ou envolve o terço inferior de vagina. É tratado com base no tamanho da neoplasia, caso seja menor que 4 cm deve-se realizar histerectomia radical, traquelectomia radical ou radioterapia. Caso seja maior que 4 cm deve-se realizar quimiorradioterapia. No estádio IV, o câncer se estende para locais distantes (metástases) ou envolve a bexiga ou intestino baixo. Este estádio é considerado incurável e se administra tratamentos paliativos.

Este câncer é o terceiro tipo de câncer mais comum entre as mulheres. Temos, aproximadamente, 530 mil casos novos por ano no mundo. E é responsável pelo óbito de 274 mil mulheres por ano. A infecção pelo HPV é muito comum, até 80% das mulheres sexualmente ativas irão adquiri-la ao longo de suas vidas. Aproximadamente 291 milhões de mulheres são portadoras do HPV, sendo que 32% estão infectadas pelos tipos 16, 18 ou ambos.

A prevenção se realiza com vacina bivalente (protege contra os tipos oncogênicos 16 e 18) e com a vacina quadrivalente (protege contra os tipos 6, 11, 16 e 18). Também se recomenda a utilização de preservativo nas relações sexuais e a realização de exame ginecológico periódico.

A detecção se realiza por meio de certos exames. O Papanicolau é um teste realizado para detectar alterações nas células do colo do útero. Também pode ser chamado de esfregaço cervicovaginal e colpocitologia oncótica cervical. É a principal estratégia para detectar lesões precocemente e fazer o diagnóstico da doença bem no início, antes que a mulher tenha sintomas. Para garantir um resultado correto, a mulher não deve ter relações sexuais nos dois dias anteriores ao exame, evitar também o uso de duchas, medicamentos vaginais e anticoncepcionais locais nas 48 horas anteriores à realização do exame. Para a colheita do material, é introduzido um instrumento chamado espéculo na vagina e então o médico faz a inspeção visual do interior da vagina e do colo do útero. A seguir, o profissional provoca uma pequena escamação da superfície externa e interna do colo do útero com uma espátula de madeira e uma escovinha. As células colhidas são colocadas numa lamina para análise em laboratório especializado em citopatologia.

Se houver infecção pelo HPV, deve ser repetido o exame seis meses depois. Os sintomas do câncer do colo do útero só aparecerão em fases já adiantada da doença.

Já a colposcopia é um exame visual especializado do colo uterino, da vagina e da vulva. É necessário ter um colposcópio que serve como lente de aumento. Esse exame é indicado nos casos onde a citologia mostrou células anormais, ou para mostrar que as alterações cervicais não são causa para preocupação. A realização é a seguinte: durante o exame é colocado um espéculo vaginal para separar as paredes da vagina. O colposcópio é colocado a cerca de 30 centímetros em frente à vagina. É aplicado uma solução de vinagre diluído e depois outra com iodo sobre o colo uterino e a vagina para identificar qualquer área anormal. Em alguns casos, são tiradas algumas fotografias do colo do útero, da vagina ou da vulva para fazer parte do prontuário clinico ou para elaboração de um laudo. Se áreas anormais forem diagnosticadas durante a colposcopia, como frequência se realiza uma ou múltiplas biopsias para ajudar no diagnostico final. Durante a biopsia se toma um fragmento muito pequeno de tecido da área anormal.

Algumas ações são prioritárias para o controle do câncer de colo do útero e está previsto no Plano de Ações Estratégicas para o Enfrentamento das Doenças Crônicas não transmissíveis no Brasil. Esse plano tem como objetivo promover o desenvolvimento e a implantação de políticas públicas efetivas para a prevenção e o controle aos portadores de doenças crônicas. Nesse plano se destacam algumas ações, sendo elas: Aperfeiçoar o rastreamento do câncer do colo do útero, implantar o programa de gestão da qualidade de citologia, capacitar profissionais da atenção básica e secundária para o rastreamento do câncer de colo de útero e ampliar e/ou manter a cobertura de exame citopatológico do câncer do colo de útero em mulheres de 25 a 64 anos, em todas as regiões do país.

No caso de Mirtes foram usadas duas nomenclaturas diferentes para o seu caso: a classificação de Bethesda e o termo NIC. A classificação de Bethesda é um sistema representativo, que proporciona uma melhor compreensão da neoplasia.

Possui as categorias para anomalias no epitélio pavimentoso cervical:

Lesão intraepitelial de baixo grau (low grade intraepithelial lesion – LSIL)
Lesão intraepitelial de alto grau (high grade intraepithelial lesion – HSIL)
Atipias celulares de significado indeterminado (ASCUS)
Carcinoma invasivo

E também categorias para anomalias no epitélio glandular:

Células glandulares atípicas de significado indeterminado (AGC)
Adenocarcinoma endocervical in-situ (AIS)
Adenocarcinoma endocervical
Adenocarcinoma endometrial
Adenocarcinoma NOS

Já o termo NIC é usado para abreviar neoplasia intraepitelial cervical. As NIC são precedidas por um longo período de alterações celulares, de tal modo que elas podem ser evitadas. Microscopicamente, essas alterações se caracterizam por uma evolução que vai desde a simples atipia celular até graus mais severos de displasia ou de neoplasia intraepitelial cervical (NIC). Assim como o Bethesda, também possui uma classificação.

Classificação:

Grau 1: leve – a maioria desse grau regride e não evolui para lesões mais graves
Grau 2: moderada – alta probabilidade de progredir para neoplasia invasiva
Grau 3: grave – alta probabilidade de progredir para neoplasia invasiva

Quanto maior o grau da NIC, maior a espessura do epitélio e a proporção nele de células indiferenciadas. Portanto, o grau 2 e 3 apresentam uma maior gravidade que o grau 1. Essas alterações teciduais podem substituir parte ou toda a espessura do epitélio cervical normal e devem, então, ser vistas como pré- malignas. Essas nomenclaturas foram de clara importância para diagnosticar o caso de Mirtes e para produzir um tratamento adequado.

Referências Bibliográficas

1. BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância à Saúde. Departamento de Análise de Situação de Saúde. Plano de ações estratégicas para o enfrentamento das Doenças Crônicas não Transmissíveis (DCNT) no Brasil. Brasília, DF: Ministério da Saúde, 2011.

2. INCA. Instituto nacional de câncer José Alencar Gomes da Silva

3. MINISTÉRIO DA SAÚDE. Cadernos de Atenção Básica – Controle dos cânceres do colo do útero e da mama – número 13. 2013. Brasília – DF. http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/controle_canceres_colo_utero_2013.pdf

4. FOP/UNICAMP. Patologia geral. Áreas de semiologia e patologia. http://w2.fop.unicamp.br/ddo/patologia/downloads/db301_un5_Aula44CaracGerNeop.pdf

5. GOVERNO FEDERAL. Biblioteca virtual em saúde. Exame preventivo do câncer de colo uterino. http://bvsms.saude.gov.br/bvs/dicas/237_papanicolau.html

6. ABPTGIC. Associação brasileira de patologia do trato genital inferior e colposcopia. http://www.colposcopia.org.br/espaco_mulher/dicas/o-que-e-colposco

7. BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância à Saúde. Departamento de Análise de Situação de Saúde. Plano de ações estratégicas para o enfrentamento das Doenças Crônicas não Transmissíveis (DCNT) no Brasil. Brasília, DF: Ministério da Saúde, 2011.

8. INCA. Instituto nacional de câncer José Alencar Gomes da Silva.

9. Histologia e Biologia Celular – Abraham L. Kierszenbaum, Laura L. Tres.

10. Robbins & Cotran Patologia – Bases Patológicas das Doenças

11. BOGLIOLO, L.; BRASILEIRO FILHO, G. Patologia. 8ªed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2011.

16 de fevereiro de 2017 0

Hipertensão

Trata-se de uma doença crônico degenerativa de natureza multifatorial, na qual a maioria dos casos é assintomática, sendo fator de risco principal para doença cardíaca coronariana, acidentes vasculares cerebrais, insuficiência cardíaca, insuficiência renal e dissecção da aorta. Ela compromete o equilíbrio entre os sistemas de vasoconstrição e vasodilatação do corpo, alterando o tônus vasomotor.

Na prática, o indivíduo é considerado hipertenso quando seus níveis pressóricos excedem o recomendado para sua faixa etária. Todavia, hipertensão clinicamente significante é definida como pressão diastólica mantida a mais de 89 mmHg ou pressão sistólica mais de 139 mmHg: por estes critérios, 25% da população dos EUA é hipertensa.

A pressão arterial é uma função do débito cardíaco e da resistência vascular periférica, que são, por sua vez, influenciadas por fatores genéticos e ambientais.

O débito cardíaco é determinado pela contratilidade do miocárdio, frequência cardíaca, e volume sanguíneo. O volume sanguíneo é afetado por:
- Carga de sódio
- Mineralocorticóides (aldosterona)
- Fatores natriuréticos que induzem excreção de sódio
Resistência vascular é determinada primariamente no nível das arteríolas, influenciada por fatores neurais e hormonais.
- Vasoconstrictores: Angiotensina II, catecolaminas, tromboxano, leucotrienos e endotelina.
- Vasodilatadores: Ciclinas, prostaglandinas, óxido nítrico e adenosina.
Autorregulação regional ocorre quando o fluxo sanguíneo aumentado leva a vasoconstrição local para proteger o tecido da hiperperfusão; Hipóxia local ou acidose também podem causar vasodilatação. A função integrada de todos esses sistemas assegura a perfusão adequada de todos os tecidos.

Os rins desempenham importante papel na regulação da pressão arterial, do seguinte modo: através do sistema renina-angiotensina, o rim influencia a resistência periférica e a homeostasia de sódio. A renina é secretada pelas células justaglomerulares do rim em resposta á queda de pressão arterial. Converte o angiotensinogênio plasmático em angiotensina I a qual é então convertida em angiotensina II, pela enzima conversora da angiotensina.

A angiotensina II eleva a pressão arterial por meio do aumento da resistência vascular periférica, ação direta sob células lisas vasculares, e do aumento do volume sanguíneo, estimulado pela secreção de aldosterona e aumento da secreção tubular distal de sódio. O rim também produz substâncias relaxantes vasculares ou anti-hipertensivas, como a prostaglandina e o óxido nítrico, que contrabalançam os efeitos vasopressores da angiotensina.

Quando se reduz o volume sanguíneo, a taxa de filtração glomerular cai, levando a aumento da reabsorção do sódio pelos túbulos proximais, assim conservando sódio e expandindo o volume sanguíneo. Já fatores natriuréticos são secretados em resposta à expansão de volume, inibindo a reabsorção de sódio nos túbulos distais, e assim, causam excreção de sódio e diurese.

No Brasil, a HAS apresenta alta prevalência (22 a 44%), aumentando com a idade (60 a 70% da população acima de 70 anos). Ainda assim, cerca de 40% dos portadores desconhecem ou não estão em fase de tratamento. Em mulheres, a prevalência de hipertensão aumenta após os 50 anos, associado à menopausa. Já quando avaliamos em relação a raças, os afrodescendentes apresentam maior prevalência. Outros fatores que contribuem para a HAS incluem o consumo de álcool, a obesidade, o sedentarismo, além do consumo excessivo de sal.

Podemos classificar a HAS quanto aos seus tipos: a hipertensão primária é aquela em que nenhuma causa pode ser encontrada para a PA aumentada, representando 90-95% dos casos. Na hipertensão secundária, existe uma causa que possa ser encontrada para aumento da pressão arterial, podendo ser esta temporária, como a gravidez e uso de medicamentos, ou a causa pode ser crônica, quando existe alguma doença hormonal, por exemplo.

Outro tipo de hipertensão é a sistólica isolada (ISH), na qual a pressão arterial é maior nas batidas do coração, mas retorna ao normal entre elas. A seguir, encontra-se uma tabela com os valores de referência para pressão arterial sistólica e diastólica, segundo diretrizes brasileiras e também do Joint National Committee.

O diagnóstico diferencial de hipertensão secundária é encontrado através de alguns indícios, apresentados na tabela abaixo:

Mecanismos de Hipertensão:

Em 90% a 95% dos casos, a hipertensão é idiopática (hipertensão essencial). Isto significa que efeitos cumulativos de fatores ambientais não genéticos (ex.: estresse, sedentarismo, obesidade e ingestão de sal) e polimorfismos genéticos múltiplos no tônus vasomotor ou regulação do volume sanguíneo conspiram para causar pressão sanguínea alta. A hipertensão essencial trata-se de um transtorno, portanto, multifatorial.

A hipertensão sustentada exige a participação do rim, que normalmente responde à hipertensão eliminando sal e água. Na hipertensão estabelecida, o aumento do volume sanguíneo e o aumento da resistência periférica contribuem para o aumento da pressão. Já na hipertensão arterial secundária, temos como exemplo a hipertensão renovascular, na qual a estenose da artéria renal causa diminuição do fluxo glomerular e da pressão na arteríola aferente do glomérulo.

Isso induz secreção de renina aumentando a resistência periférica e aumenta a reabsorção de sódio, portanto o volume sanguíneo através do mecanismo da aldosterona. O hiperaldosteronismo é uma das causas mais comuns de hipertensão secundária.

Diagnóstico de hipertensão:

A evolução inicial para hipertensão deve cumprir três metas: 1. Estadiar a pressão arterial, 2. Avaliar o risco cardiovascular geral do paciente e 3. Detectar indícios de hipertensão secundária que necessitem de avaliação adicional.

A pressão arterial deve ser medida pelo menos duas vezes após cinco minutos de repouso com o paciente sentado, com as costas apoiadas e o braço nu e no nível do coração. Tabaco e cafeína devem ser evitados por pelo menos 30 minutos.

A pressão arterial deve ser medida em ambos os braços, para excluir a coarctação da aorta, e após cinco minutos de pé, para excluir uma queda significativa postural, principalmente em pessoas idosas e pessoas com diabetes ou outras doenças que predispõem a insuficiência autonômica.

É bastante importante para o diagnóstico de hipertensão a pesquisa de lesões de órgãos-alvo de hipertensão ou outros fatores de risco cardiovascular. Assim, o teste laboratorial mínimo exigido para a avaliação inicial da hipertensão é a determinação de eletrólitos no sangue, glicemia de jejum e níveis séricos de creatinina, um painel lipídico de jejum, hematócrito, urinálise maculosa e um eletrocardiograma de 12-derivações em repouso.

Entre os sintomas de hipertensão, podemos mensurar: dor de cabeça, fadiga, tonturas, hemorragia nasal, náuseas, problemas de visão, dores no peito, problemas respiratórios, batimento cardíaco irregular, sangue na urina.

Entre as causas de hipertensão, coloca-se: tabagismo, obesidade ou excesso de peso, diabetes, sedentarismo, ingestão elevada de sal, insuficiência de cálcio, potássio e magnésio, carência de vitamina D, consumo elevado de álcool, stress, envelhecimento, doenças renais crônicas, medicamentos, problemas de suprarrenais e de tireoide, ou tumores.

Possíveis complicações geradas pela hipertensão englobam: doenças arteriais periféricas, ataque cardíaco, lesões cerebrais, doença renal crônica, complicações na gravidez, perda de visão, arteriosclerose, entre outras.

CASO CLÍNICO 1

No caso da semana anterior, Paulo, 50 anos, foi diagnosticado como hipertenso há cinco anos, sendo um paciente sedentário que se queixava de astenia, dispneia a esforços moderados, roncos noturnos, sonolência diurna e dor nos joelhos.

Antecedentes patológicos e familiares: nada digno de nota.

ISDA: astenia, dispneia aos esforços moderados, roncos noturnos e sonolência diurna

Uma das hipóteses diagnósticas é a apnéia obstrutiva do sono, é caracterizada pela obstrução completa ou parcial recorrente das vias aéreas superiores durante o sono, resultando em períodos de apnéia, dessaturação de oxihemoglobina e despertares freqüentes com conseqüente sonolência diurna. Os episódios de obstrução e apnéia ocorrem em todos os estágios do sono, especialmente no estágio 2 do sono não-REM e durante o sono REM, quando as apnéias tendem a ser mais longas e a dessaturação arterial mais acentuada.

Entre os fatores associados à síndrome da apnéia do sono cita-se a história familiar, obesidade, aumento da circunferência cervical, aumento da relação cintura-quadril, hipotireoidismo, diabetes, acromegalia, insuficiência renal crônica, gravidez e roncos, entre outros. É classificada dentre os distúrbios do sono como uma dissonia (alterações que podem produzir insônia ou sonolência excessiva). Para uma correta interpretação e diagnóstico desta entidade, alguns conceitos são fundamentais.

Os eventos respiratórios durante a noite, por definição, devem ter ao menos 10s de duração, e podem ser do tipo:

1) apneia obstrutiva – evento caracterizado pela completa obstrução das vias aéreas superiores; o fluxo de ar é interrompido a despeito de esforços respiratórios contínuos;

2) apneia central – evento caracterizado pela ausência completa de esforços respiratórios por alteração do estímulo proveniente do sistema nervoso central;

3) hipopnéia – evento caracterizado como uma redução transitória e incompleta do fluxo de ar em ao menos 50% do fluxo aéreo basal. As consequências agudas da apneia, incluindo hipoxemia, despertar repetido e aumento da negatividade da pressão intratorácica podem afetar a regulação da pressão arterial por mecanismos neurais e humorais.

Há algumas evidências que pacientes com síndrome da apneia obstrutiva do sono tenham atividade simpática aumentada, diminuição na sensibilidade dos barorreceptores, hiperresponsividade vascular e alteração no metabolismo do sal e água, que podem contribuir para a elevação da pressão arterial. Durante os períodos de apneia ocorrem hipoxemia e acidose que estimulam os quimiorreceptores carotídeos causando vasoconstrição e consequente aumento da resistência vascular periférica.

Tanto o excesso de peso quanto o aumento de peso são estreitamente ligados ao desenvolvimento da AOS e à exacerbação da AOS em adultos. Por outro lado, a perda de peso foi associada a uma melhora na AOS.

A prevalência de síndrome da apneia obstrutiva do sono é provavelmente muito mais alta em populações de doentes com hipertensão arterial sistêmica, pois há uma série de fatores de risco comuns, como obesidade, sexo masculino e roncos. Estudos recentes sugerem que 40% dos indivíduos com hipertensão arterial sistêmica apresentam síndrome da apneia obstrutiva do sono.

Exame físico geral: Paulo está em bom estado geral, apresentando fácies normais, nível de consciência inalterado, sem confusão mental, boa fala e mobilidade. Encontra-se hidratado, acianótico, anictérico, afebril e eupnéico, ou seja, sua respiração está normal, não utilizando musculatura acessória.

PA: 140x90mmHg (MSD) e 148x94mmHg (MSE), caracterizando quadro de hipertensão de grau I e possíveis doenças vasculares devido diferença de pressão entre os membros.
PR: 76 bpm, rítmico, cheio- normal. FR: 20 icm- normal; temperatura axilar: 36,2C;
Peso: 100kg; Altura: 1,65m; IMC: 36,76- Obeso (De acordo com a classificação, o indivíduo é considerado obeso, caso o IMC exceda 30).
Pele: presença de lesão papular hipercrômica na região cervical e manchar hiperemiadas em região inguinal.

A pápula é uma lesão com diâmetro de poucos milímetros até um centímetro, bem delimitada e arredondada, que resulta de alterações na derme ou epiderme. Hiperemia: aumento do volume sanguíneo localizado num órgão ou parte dele, com consequente dilatação vascular, por alteração no sistema da pressão arterial x resistência pré e pós capilar.

Estas alterações podem indicar Acantose Nigricans, lesão que provoca espessamento e hiperpigmentação, deixando a região escura e aveludada. Esta doença acomete ambos os sexos e tem maior incidência em negros, obesos, sedentários e através de alterações endocrinológicas. Sua prevenção engloba fazer exercícios regulares e controlar o peso corporal.

Boca e Orofaringe: presença de retrognatia (mandíbula posicionada em região anterior) pode contribuir para o estreitamento das vias aéreas superiores, predispondo obstrução da região. Seu quadro induz apneia do sono, sendo esta comum também devido à obesidade, provocando ronco e sonolência diurna. Estando associada ao aumento de risco de hipertensão.

Pescoço: a tireoide não se apresenta palpável, pessoas obesas apresentam o pescoço mais curto e grosso, dificultando a palpação. Ausência de refluxo hepatojugular e insuficiência ventricular.

Aparelho cardiovascular: bulhas rítmicas e hipofonéticas, aumento do diâmetro anteroposterior decorrente da obesidade, paciente com baixo débito cardíaco, insuficiência aórtica e estenose valvar.

Abdômen: apresenta-se batráquio, ou seja, caracteriza-se pela dilatação exagerada dos flancos e aumento do diâmetro transversal, quando em decúbito dorsal. Possui dificuldades de palpação de vísceras e massas, devido à obesidade.

Extremidades: edema de MMII (2/4+), alteração no movimento de fluidos causando dano no epitélio capilar, redução do volume intravascular, provocada pelo quadro de insuficiência cardíaca. Pulsos MMII de difícil palpação devido obesidade. O aumento da pressão venosa costuma ocorrer por dois motivos: excesso de agua dentro dos vasos, o que provoca o edema de Paulo, ou quando há uma dificuldade no escoamento do sangue de volta ao coração, o retorno venoso.

Osteoarticular: crepitações à extensão de joelho esquerdo e direito. Pode ser um achado normal ou secundário a osteoartrite. A obesidade e o sedentarismo neste caso comprometem a cartilagem articular, com paciente apresentando quadro de osteoartrite.

Conclusão: Paulo é um paciente hipertenso, com quadro de obesidade, comprometimento da cartilagem articular, acantose nigricans e apneia obstrutiva do sono, com retrognatia.

Em relação aos exames adicionais solicitados no caso, temos o ecocardiograma e o eletrocardiograma para análise da insuficiência cardíaca, solicita-se a dosagem de glicemia para verificar doenças metabólicas, como diabetes, além de dosagens de TSH, T3 e T4, para distúrbios na tireoide.

Farmacologia do Caso:

Paciente faz uso de Hidroclorotiazida, medicamento de ação anti-hipertensiva da classe dos diuréticos (tiazídicos). Age na diminuição da volemia, realizando excreção de sódio e potássio, reduzindo assim a osmolaridade plasmática com consequente diminuição do volume plasmático. Os diuréticos são classificados de acordo com o ponto de ação no néfron, sendo os de alça, tiazídicos e poupadores de potássio os mais utilizados no tratamento contra a hipertensão.

Os tiazídicos são eficazes quando administrados via oral e bem absorvidos pelo trato gastrointestinal. Para pacientes hipertensos a dose inicial é de 50 a 100mg/dia, em uma única dose pela manhã ou tomado de maneira fracionada. Quando a hidroclorotiazida é utilizada com outro agente anti-hipertensivo a dose deste, deve ser reduzida para evitar queda excessiva na pressão arterial.

A hidroclorotiazida normalmente é bem tolerada pelo organismo, embora possa produzir reações adversas, como o desconforto gástrico, náuseas, vômitos, constipação, vertigens, cefaleia, pancreatites, leucopenia, anemia hemolítica, hipotensão ortostática, hiperglicemia, glicosúria e espasmo muscular. Além da hipertensão, são eficazes, também, no tratamento dos edemas associados à insuficiência cardíaca congestiva (ICC), cirrose hepática, edema relacionado a disfunção renal e insuficiência renal crônica.

Outro medicamento em uso por Paulo é o Atenolol, sendo este um antagonista dos receptores beta-1-adrenérgicos seletivo, constituindo a base da terapia anti-hipertensiva. Estes receptores são encontrados principalmente no coração, onde são responsáveis pelo efeito inotrópico e cronotrópico positivo das catecolaminas, no sistema nervoso e no rim.

Em relação ao sistema cardiovascular, os betabloqueadores adrenérgicos inibem resposta inotrópica, cronotrópicas e vasoconstritoras à ação das catecolaminas epinefrina e norepinefrina dos receptores beta-adrenérgicos.

As ações específicas dos receptores beta1 incluem:

Aumento do débito cardíaco, por aumento da frequência cardíaca e do volume ejetado em cada batimento (aumento da fração de ejeção).
Liberação de renina nas células justaglomerulares.
Lipólise do tecido adiposo.

Agentes como o Atenolol, entre outros, exibem atividade ligeiramente maior pelos receptores beta1 do que pelos receptores beta2, constituindo exemplos de antagonistas beta1-seletivos, apesar de a seletividade não ser absoluta.

O uso terapêutico do Atenolol para o tratamento da hipertensão é habitualmente de 50 mg/dia, administrada 1 vez/dia, com administração via oral. Se não for observada uma resposta terapêutica adequada no decorrer de várias semanas, pode-se aumentar a dose diária para 100mg.

O bloqueio dos receptores beta-1 adrenérgicos cardíacos causa redução da frequência cardíaca e da contratilidade do miocárdio, com a consequente redução do débito cardíaco, enquanto a ação nas células justaglomerulares diminui a liberação de renina, sendo esses mecanismos responsáveis pelo controle anti-hipertensivo.

O Atenolol sofre absorção incompleta (cerca de 50%), porém a maior parte da dose absorvida atinge a circulação sistêmica (90% ou mais). É excretado, em grande parte, de modo inalterado na urina, sofre acumulação em pacientes com insuficiência renal, e deve-se ajustar a dose em pacientes cuja depuração de creatinina é inferior a 35ml/min.

Um dos principais efeitos adversos notados ao uso do betabloqueador correlaciona-se ao aparecimento de novos casos de diabetes, entretanto esse caso ocorre apenas com o uso do Atenolol.

O paciente faz uso também da Losartana, antagonista do receptor de angiotensina II. Esta se liga ao receptor AT1 com alta afinidade. O AT1 é uma proteína componente da membrana celular, que esta acoplada a proteína G, ela provoca uma série de reações celulares quando ligada à angiotensina, como a vasoconstrição, promoção de crescimento celular, ativação do sistema nervoso simpático, aumento da concentração sanguínea de aldosterona, e redução no mesmo, da concentração de renina.

A ligação dos bloqueadores de receptor de angiotensina II ao AT1 é competitiva, inibindo sua resposta a angiotensina II. Outra proteína componente da membrana, também acoplada à proteína G, é a AT2, esta exerce efeito contrário a AT1, promovendo a vasodilatação, diminuição da proliferação celular e angiogênese, além de exercer efeito natriurético.

Assim, o uso de bloqueadores de angiotensina II, como o Losartana, reduz a ativação do AT1 e permite ativação de AT2. Esse medicamento é usado em combinações com a Hidroclorotiazida, sendo aprovado como medicamento anti-hipertensivo. Entre efeitos adversos ao uso deste medicamento nota-se oligúria, podendo provocar hipotensão ou insuficiência renal aguda. Deve ser administrado por via oral, uma ou duas vezes ao dia, em doses que variam de 25 a 100mg/dia.

15 de fevereiro de 2017 0

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Mês: fevereiro 2017

Problema 2: “Eu, fazer esse exame? Nem pensar!” – Multiplicação Celular e Carcinogênese

Questões

Respostas

Descrever a fisiopatologia do câncer de próstata.

2. Relacionar a fisiopatologia do câncer de próstata com as manifestações clínicas.

3. Identificar os fatores de risco e a epidemiologia do câncer de próstata.

4. Caracterizar os diagnósticos diferenciais do câncer de próstata (prostatite, hiperplasia benigna de próstata), identificando os achados clínicos e laboratoriais que subsidiem a identificação.

5. Citar as formas de prevenção e detecção precoce do câncer de próstata, relacionadas às políticas públicas de saúde.

6. Reconhecer a herança genética envolvida neste tipo de tumor.

7. Explicar o significado clínico da escala de Gleason na avaliação do tumor de próstata.

8. Citar as possibilidades terapêuticas do câncer de próstata.

9. Caracterizar o estadiamento do câncer de próstata.

Multiplicação Celular e Carcinogênese – Síntese do Problema 2: “Eu, fazer esse exame? Nem pensar! ”

Referências Bibliográficas

Exame Clínico da Apneia Obstrutiva do Sono

Hipertensão Arterial

Hipertensão Arterial Sistêmica

Hipertensão Arterial Refratária e de Difícil Controle

Hipertensão Arterial Secundária

Hipertrofia Ventricular Esquerda

Problema 1: “Nada será como antes” – Multiplicação Celular e Carcinogênese

Questões

Respostas

Descrever as fases do processo de divisão celular por mitose, identificando os pontos e os mecanismos de regulação.

Identificar os fatores que interferem na regulação da divisão celular.

Relacionar a perda do controle da multiplicação celular com o aparecimento de neoplasias.

Definir neoplasia, sua classificação e nomenclatura.

Descrever a fisiopatologia, epidemiologia, quadro clínico e tratamento do câncer do colo do útero.

Descrever o mecanismo de infecção pelo HPV e a relação deste com o desenvolvimento das lesões neoplásicas do colo do útero.

Citar as formas de prevenção e detecção precoce do câncer de colo do útero.

Identificar as políticas públicas de saúde relacionadas ao câncer de colo do útero.

O que é e como funciona a classificação de Bethesda e NIC?

Síntese de Multiplicação Celular e Carcinogênese – “Nada será como antes”

Referências Bibliográficas

Hipertensão

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