Resumão Manejo ambiental e Intoxicações

Este arquivo contém:

• Fases da Intoxicação
• Mecanismo de ação dos organofosforados e do carbamato
• Intoxicação por Chumbo
• Intoxicação por Mercúrio
• Intoxicação por Benzeno
• Intoxicação por Lítio
• Intoxicação por Alumínio
• Interação medicamentosa
• Larva migrans cutânea
• Ascaris Lumbricoides
• Strongiloides
• Ancylostoma duodenale
• Necator americanus
• Amebíase
• Giardíase

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resumoManejo ambiental e Intoxicações

 

Manejo ambiental e Intoxicações – Problema 3: “Ata de Reunião”

Questões

1. Conceituar intoxicação e interação medicamentosa.
2. Descrever o mecanismo de ação farmacológica dos antitérmicos e analgésicos (ex.: paracetamol).
3. Descrever o mecanismo de ação tóxico da substância ingerida.
4. Descrever o processo de biotransformação hepática (Citocromo P450).
5. Descrever as formas de tratamento empregadas nos casos de intoxicação medicamentosa.
6. Caracterizar o papel da vigilância sanitária no controle dos medicamentos.
7. Caracterizar os seguintes medicamentos: Metronidazol, Omeprazol, Cimetidina, Varfarina, Aminofilina, Inibidores da MAO e Clopidogrel.

Respostas

1. Conceituar intoxicação e interação medicamentosa.

A intoxicação ocorre quando uma substância entra em contato com um organismo e provoca uma série de efeitos adversos, afetando a homeostase dele, rompendo o equilíbrio orgânico. Um processo patológico causado por substâncias endógenas ou exógenas, caracterizado por desequilíbrio fisiológico, consequente das alterações bioquímicas no organismo.

Segundo a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), a interação medicamentosa é definida como uma resposta farmacológica ou clínica à administração de uma combinação de medicamentos, diferente dos efeitos de dois agentes administrados individualmente.

Existem interações medicamentosas do tipo medicamento-medicamento, medicamento-alimento, medicamento-bebida alcoólica e medicamento-exames laboratoriais. As interações medicamentosas podem ocorrer entre medicamentos sintéticos, fitoterápicos, chás e ervas medicinais.

2. Descrever o mecanismo de ação farmacológica dos antitérmicos e analgésicos (ex.: paracetamol).

ANTITÉRMICOS

• Aspirina

Contém a substância ativa ácido acetilsalicílico, que pertence ao grupo de substâncias anti-inflamatórias não-esteroides, com propriedades anti-inflamatória (atua na inflamação), analgésica (atua na dor) e antitérmica (atua na febre). O ácido acetilsalicílico inibe a formação de substâncias mensageiras da dor, as prostaglandinas, propiciando alívio da dor.

O seu mecanismo de ação baseia-se na inibição irreversível da enzima ciclooxigenase, envolvida na síntese das prostaglandinas. O ácido acetilsalicílico é usado em doses orais de 0,3 a 1 g para o alívio da dor e nas afecções febris menores, tais como resfriados e gripes, para redução da temperatura e alívio das dores musculares e das articulações.  O ácido acetilsalicílico também inibe a agregação plaquetária, bloqueando a síntese do tromboxano A2 nas plaquetas.

• Superdosagem
  • A intoxicação em idosos e, sobretudo em crianças pequenas (superdose terapêutica ou envenenamento acidental, que é frequente) deve ser temida, pois pode ser fatal.
  • Intoxicação moderada: Zumbido, sensação de perda da audição, dor de cabeça, vertigem e confusão mental. Esses sintomas podem ser controlados com a redução da posologia.
  • Intoxicação grave: Febre, hiperventilação, cetose, alcalose respiratória, acidose metabólica, coma, choque cardiovascular, insuficiência respiratória, hipoglicemia acentuada.
  • Tratamento de emergência: Transferência imediata a uma unidade hospitalar especializada; lavagem gástrica, administração de carvão ativado, controle do equilíbrio ácido-base; diurese alcalina para obter um pH da urina entre 7,5 e 8; possibilidade de hemodiálise em intoxicação grave; e tratamento sintomático.
    
• Dipirona

A dipirona é um derivado pirazolônico não-narcótico com efeitos analgésico, antipirético e espasmolítico. A dipirona é uma pró-droga cuja metabolização gera a formação de vários metabólitos entre os quais há 2 com propriedades analgésicas: 4-metil-aminoantipirna (4-MAA) e o 4-amino-antipirina (4-AA).

Como a inibição da ciclooxigenase (COX-1, COX-2 ou ambas) não é suficiente para explicar este efeito antinociceptivo, outros mecanismos alternativos foram propostos, tais como: inibição de síntese de prostaglandinas preferencialmente no sistema nervoso central, dessensibilizacão dos nociceptores periféricos envolvendo atividade via óxido nítrico-GMPc no nociceptor, uma possível variante de COX-1 do sistema nervoso central seria o alvo específico e, mais recentemente, a proposta de que a dipirona inibiria uma outra isoforma da ciclooxigenase, a COX-3.

Os efeitos analgésico e antitérmico podem ser esperados em 30 a 60 minutos após a administração e geralmente duram cerca de 4 horas.

• Superdosagem
  • Após superdosagem aguda foram registradas reações como: náuseas, vômito, dor abdominal, deficiência da função renal/insuficiência renal aguda (ex. devido à nefrite intersticial) e, mais raramente, sintomas do sistema nervoso central (vertigem, sonolência, coma, convulsões) e queda da pressão sanguínea (algumas vezes progredindo para choque) bem como arritmias cardíacas (taquicardia). Após a administração de doses muito elevadas, a excreção de um metabólito inofensivo (ácido rubazônico) pode provocar coloração avermelhada na urina.
  • Tratamento: Não existe antídoto específico conhecido para dipirona. Em caso de administração recente, deve-se limitar a absorção sistêmica adicional do princípio ativo por meio de procedimentos primários de desintoxicação, como lavagem gástrica ou aqueles que reduzem a absorção (ex. carvão vegetal ativado). O principal metabólito da dipirona (4-N-metilaminoantipirina) pode ser eliminado por hemodiálise, hemofiltração, hemoperfusão ou filtração plasmática.
    
• Ibuprofeno

Inibidor inespecífico da enzima ciclooxigenase (COX). Este medicamento contém Ibuprofeno, um derivado do ácido fenilpropiônico, inibidor da síntese das prostaglandinas, tendo propriedades analgésicas e antipiréticas. Os antipiréticos e analgésicos inibem a ação da ciclooxigenase, diminuindo a formação de precursores das prostaglandinas e dos tromboxanos a partir de ácido araquidônico, diminuindo a ação destes mediadores no termostato hipotalâmico e nos receptores de dor (nociceptores).

O Ibuprofeno apresenta boa absorção oral, com aproximadamente 80% da dose absorvida no trato gastrintestinal, havendo diferença quando da administração em jejum ou após refeição, pois a presença de alimentos diminui a absorção. O início de ação ocorre em cerca de 15 a 30 minutos. A taxa de ligação protéica é alta (99%) e a concentração plasmática máxima é atingida em 1,2 a 2,1 horas, tendo duração de 4 a 6 horas, com meia-vida de eliminação de 1,8 a 2 horas. A biotransformação é hepática e a excreção praticamente se completa em 24 horas após a última dose, sendo menos de 1% excretado na forma inalterada.

• Superdosagem
  • O tratamento da superdose pelo Ibuprofeno é de suporte, uma vez que não existem antídotos a este fármaco. Os sintomas incluem vertigem, nistagmo, apneia, inconsciência, hipotensão e insuficiência respiratória. Nos casos de intoxicação aguda com comprometimento hemodinâmico e/ou respiratório, devem-se administrar líquidos, mantendo-se uma boa diurese. Como o fármaco é ácido e é excretado pela urina, teoricamente é benéfica a administração de álcali, além de volume. O esvaziamento gástrico deve ser realizado pela indução de vômito ou lavagem gástrica e a administração de carvão ativado deve ser instituída. Medidas de suporte auxiliarão no procedimento terapêutico específico de superdoses.
    
• Paracetamol

O paracetamol reduz a febre atuando no centro regulador da temperatura no Sistema Nervoso Central (SNC) e diminui a sensibilidade para a dor. Seu efeito tem início 15 a 30 minutos após a administração oral e permanece por um período de 4 a 6 horas.

• Superdosagem
  • O uso de doses excessivas, acima das doses recomendadas (superdose) pode causar danos ao fígado. Em caso de superdose, procure ajuda médica ou um centro de intoxicação imediatamente. O apoio médico imediato é fundamental para adultos e crianças, mesmo se os sinais e sintomas de intoxicação não estiverem presentes. Os sinais e sintomas iniciais que se seguem a uma dose potencialmente hepatotóxica de paracetamol são: anorexia, náusea, vômito, sudorese intensa, palidez e mal-estar geral.
• Interações medicamentosas
  • Alimentos: a administração deParacetamol conjuntamente com alimentos retarda sua absorção.
  • Barbitúricos, carbamazepina, hidantoína, rifampicina e sulfimpirazona: a hepatotoxicidade potencial doParacetamol pode ser aumentada por grandes doses ou administração prolongada destes fármacos.
  • Álcool: a hepatotoxicidade potencial doParacetamol pode ser aumentada com a ingestão crônica e excessiva de álcool. 
  • Anticoagulantes derivados da cumarina ou da indandiona: a administração simultânea crônica de doses elevadas deParacetamol pode aumentar o efeito do anticoagulante, possivelmente devido à diminuição da síntese hepática dos fatores que favorecem a coagulação.
  • Analgésicos anti-inflamatórios não-esteroides, ácido acetilsalicílico ou outros salicilatos: não se recomenda o uso prolongado e simultâneo doParacetamol com salicilatos, uma vez que estudos recentes demonstraram que a administração crônica de doses elevadas de ambos analgésicos aumenta significativamente o risco de aparecimento de nefropatia, necrose papilar renal, enfermidade renal terminal e câncer de rim ou de bexiga produzidos por analgésicos.
  • Diflunisal: o uso concomitante pode aumentar a concentração plasmática deParacetamol em 50%, aumentando o risco de hepatotoxicidade induzida pelo Paracetamol.

ANALGÉSICOS

• Diclofenaco potássico

Este medicamento contém o sal Diclofenaco Potássico, um composto não esteroidal com acentuadas propriedades antirreumática, analgésica, anti-inflamatória e antipirética. 

A inibição da biossíntese das prostaglandinas é considerada fundamental no mecanismo de ação. As prostaglandinas desempenham papel importante na gênese da inflamação, dor e febre. Este medicamento possui um rápido início de ação, o que o torna particularmente adequado para o tratamento de estados dolorosos e, ou inflamatórios agudos. O diclofenaco liga-se a proteínas séricas, predominantemente à albumina (99,4%). O volume de distribuição aparente calculado é de 0,12-0,17 L/kg. O diclofenaco penetra no fluído sinovial, onde as concentrações máximas são medidas de 2-4 horas após serem atingidos os valores de pico plasmático.

• Superdosagem
  • A superdose pode causar vômito, hemorragia gastrointestinal, diarreia, tontura, zumbido ou convulsões. No caso de intoxicação significante, insuficiência aguda nos rins e insuficiência no fígado pode ocorrer.
  • Tratamento: O tratamento de intoxicações agudas com AINEs, incluindo diclofenaco consiste em medidas sintomáticas e de suporte. Tratamento sintomático.Medidas específicas tais como diurese forçada, diálise ou hemoperfusão provavelmente não ajudam na eliminação de AINEs. Em casos de superdose potencialmente tóxica, a ingestão de carvão ativado pode ser considerada para desintoxicação do estômago (ex.: lavagem gástrica e vômito) após a ingestão de uma superdose potencialmente letal.
    
• Celecoxib

Celecoxibe é um agente analgésico (promove redução da dor) e anti-inflamatório (combate a inflamação que é a reação do sistema de defesa do nosso corpo a uma agressão, que se manifesta como dor, calor, vermelhidão no local) não esteroidal (não derivado de hormônios) da classe dos inibidores específicos da enzima ciclooxigenase 2 (COX-2, substância responsável por desencadear a inflamação). Além da inibição da COX-2, os anti-inflamatórios não esteroidais tradicionais inibem também a COX-1, o que pode aumentar os riscos de eventos adversos gastrintestinais (lesões, úlceras e sangramentos). A dor aguda é reduzida após 28 minutos da dose de celecoxibe, já a redução dos sintomas da osteoartrite e da artrite reumatoide é percebida em 1-2 semanas de uso da medicação.

• Superdosagem
  • O uso de grandes quantidades de anti-inflamatórios pode gerar: cansaço, sonolência, náusea, vômito e dor de estômago, normalmente reversíveis; e sangramento gastrintestinal, aumento da pressão sanguínea, insuficiência renal aguda (falência do rim), depressão respiratória (redução grave dos movimentos respiratórios), coma e reações anafiláticas (alérgicas).

• Nimesulida

A Nimesulida é um fármaco anti-inflamatório não-esteroide (AINE), que difere dos outros compostos desta categoria por apresentar um radical sulfonanilida em lugar de um radical carboxílico. À semelhança de outros AINEs, possui também ação analgésica e antipirética. A Nimesulida inibe seletivamente a enzima cicloxigenase-2, reduzindo a síntese de prostaglandinas relacionadas à inflamação. Este modo de ação também influi sobre a agregação plaquetária, causando inibição da mesma. 

A estrutura química de Nimesulida indica um mecanismo do tipo “scavenger”, através do qual o fármaco neutraliza a formação de radicais livres de oxigênio produzidos ao nível da cascata do ácido araquidônico e liberados em grande quantidade na origem do processo inflamatório por diversos tipos de células (granulócitos, neutrófilos, macrófagos), sem influenciar a quimiotaxia e a fagocitose.

Os mecanismos descritos são mais eficazes in vivo, o que sugere uma possível ativação biológica do composto, tornando-o um fármaco de ação anti-inflamatória potente. Alguns estudos indicam ter a Nimesulida melhor tolerabilidade e causar menor incidência de efeitos colaterais em comparação com outros fármacos desta classe terapêutica.

• Superdosagem
  • Poucos casos de superdose intencional foram relatados e sem sinais de intoxicação. Em geral os sintomas de superdose por AINEs são moderados e incluem: náusea, vômito, dor de cabeça, sonolência, alteração visual e tontura. Em caso de superdose com o produto deve ser iniciado o tratamento sintomático (lavagem gástrica, investigação e restauração do balanço hidroeletrolítico). Se houver comprometimento da função renal, poderá ser necessária a realização de uma hemodiálise.

3. Descrever o mecanismo de ação tóxico do paracetamol.

Indicações: Este medicamento é indicado, em adultos, para a redução da febre e o alívio temporário de dores leves a moderadas, tais como: dores associadas a resfriados comuns, dor de cabeça, dor no corpo, dor de dente, dor nas costas, dores musculares, dores leves associadas a artrites e dismenorreia.

 Propriedades Farmacodinâmicas

O paracetamol é um analgésico e antitérmico não pertencente aos grupos dos opiáceos e salicilatos, clinicamente comprovado, que promove analgesia pela elevação do limiar da dor e antipirese através de ação no centro hipotalâmico que regula a temperatura. Seu efeito tem início 15 a 30 minutos após a administração oral e permanece por um período de 4 a 6 horas.

O efeito terapêutico é explicado pela inibição da síntese de prostaglandinas no sistema nervoso central e na periferia através da inibição da ciclo-oxigenase. O paracetamol inibe as isoformas COX-1, COX-2 e COX-3. A COX-3 é uma variante da COX-1 recentemente descoberta localizada a nível cerebral, sugerindo-se ser a isoforma mais sensível a este fármaco e ter assim um papel importante no efeito do paracetamol.

• Efeito analgésico: diminuição da geração de prostaglandinas significa menos sensibilização de terminações nervosas nociceptivas aos mediadores inflamatórios, como a bradicinina e a 5-hidroxitriptamina.
• Efeito antipirético: ocorre fundamentalmente através da inibição da produção de prostaglandinas no hipotálamo. Durante a infecção, endotoxinas bacterianas provocam a liberação da IL-1 dos macrófagos. No hipotálamo, esta citocina estimula a geração de prostaglandinas do tipo E que elevam o ponto de ajuste da temperatura.

Propriedades Farmacocinéticas

• Absorção: o paracetamol, administrado oralmente, é rapidamente e quase completamente absorvido no trato gastrointestinal, principalmente no intestino delgado. A absorção ocorre por transporte passivo
• Efeito dos alimentos: a absorção de paracetamol é mais rápida se você estiver em jejum.
• Distribuição: o paracetamol parece ser amplamente distribuído aos tecidos orgânicos, exceto ao tecido gorduroso. Seu volume de distribuição aparente é de 0,7 a 1litro/kg em crianças e adultos. Uma proporção relativamente pequena (10% a 25%) do paracetamol se liga às proteínas plasmáticas.
• Metabolismo: o paracetamol é metabolizado principalmente no fígado e envolve três principais vias: conjugação com glucoronídeo, conjugação com sulfato e oxidação através da via enzimática do sistema citocromo P450. A via oxidativa forma um intermediário reativo que é detoxificado por conjugação com glutationa para formar cisteína inerte e metabólitos mercaptopúricos. A principal isoenzima do sistema citocromo P450 envolvida in vivo parece ser a CYP2E1, embora a CYP1A2 e CYP3A4 tenham sido consideradas vias menos importantes com base nos dados microssomais in vitro. Subsequentemente verificou-se que tanto a via CYP1A2 quanto a CYP3A4 apresentam contribuição desprezível in vivo. A administração diária consecutiva de doses de 4g por dia induz glucoronidação (uma via não tóxica) em adultos sadios e com disfunção hepática, resultando essencialmente em depuração total aumentada do paracetamol no decorrer do tempo e acúmulo plasmático limitado.
• Eliminação: em adultos a meia vida de eliminação do paracetamol é cerca de 2 a 3 horas e em crianças é cerca de 1,5 a 3 horas.O paracetamol é eliminado do organismo sob a forma de conjugado glucoronídeo (45% a 60%) e conjugado sulfato (25% a 35%).

Toxicidade

Na presença de doses tóxicas do acetaminofeno, as vias de sulfatação e glicuronidação são saturadas, desviando grande quantidade de medicamento para ser metabolizado pelo Citocromo P450 (enzimas CIP2EI e CIP1A2), formando NAPQI em excesso. Quando os estoques de glutation (antioxidante) são depletados em aproxidamente 70%, o NAPQI começa a reagir com os constituintes celulares, provocando injúria hepática.

Acredita-se que os metabólitos reativos (NAPQI) e a depleção da Glutationa, sinalizam as células de Kupffer (macrófagos hepáticos) a liberar citocinas que por sua vez marcam os hepatócitos injuriados, culminando para a morte celular por ativação da Oxido Sintetase Indutível (ONSi) e outros processos que produzem espécies reativas de nitrogênio e estresse oxidativo.

Doses

A dose terapêutica diária recomendada é de 4g em adultos e 90 mg/kg em crianças. Uma dose de 150 mg/kg  em crianças ou 7,5 g em adultos pode causar toxicicidade.

Fatores que favorecem a ocorrência das reações tóxicas:

• Atividade excessiva do Citocromo P450 induzida pelo uso crônico de álcool ou por outras drogas como anticonvulsivantes e antituberculosos gera diretamente mais NPQI.
• Capacidade reduzida de sulfatação e glicuronidação desvia mais acetaminofeno para a via de produção do mesmo NPQI.
• Depleção dos estoques de glutation pela desnutrição ou pela ingestão crônica de álcool.

Manifestações Clínicas da Overdose (Intoxicação Aguda) – Fases

• Fase 1 (30 minutos a 24 hora): náuseas, vômitos, diaforese e palidez. Transaminases em elevação.
• Fase 2 (24 a 72 horas): desenvolvimento de dor no QSD; níveis máximos de transaminases; bilirrubina e TP elevados.
• Fase 3 (72 a 96 horas): necrose hepática, caracterizada por icterícia, coagulopatia, encefalopatia, insuficiência renal aguda e morte.
• Fase 4 (4 dias a 2 semanas): nos pacientes sobreviventes há resolução da disfunção hepática e recuperação do dano hepático patológico.

Diagnóstico

É definido com base na história, nos exames laboratoriais e no exame físico.  Deve-se obter ainda a dosagem do nível sérico do acetominofeno entre 4 e 24h após a ingestão. Níveis acima de 300 mcg/ml após 4h da ingestão são preditores da lesão grave.

Com a dosagem sanguínea do medicamento podemos utilizar o Nomograma de Rumack-Matthew para avaliar e calcular o risco toxicológico do paciente. Normalmente a primeira dosagem é feita na quarta hora após a ingestão do produto para medir o nível plasmático após absorção completa e distribuição do medicamento. A administração da N-acetilcisteína tem indicação quando os níveis de paracetamol estão acima da linha da toxicicidade do Nomograma de Rumack-Matthew ou quando os níveis plasmáticos de paracetamol não forem disponíveis.

Tratamento

Inclui além das medidas de suporte, lavagem gástrica e administração de carvão ativado ou colestiramina. No entanto no caso do paracetamol a utilização do carvão ativado e da colestiramina  perde sua efetividade caso administrado mais de 30 min a   pós sua ingestão.

Outras avaliações laboratoriais úteis incluem eletrólitos (presença de um intervalo aniôni- co), glicose, ureia, creatinina, aminotransferases hepáticas, bilirrubina e TP/RNI.

Dessa forna, como os pacientes raramente se apresentam nesse período, o tratamento é voltado para a prevenção de complicações, sendo o antídoto específico a N-acetilcisteína administrada por via IV ou VO.

A N-acetilcisteína é responsável pela reposição de grupos sulfidrila, que promovem a sintese de glutation hepático ou se unem aos metabólitos tóxicos.

Esquema Oral

• Dose de Ataque: 140 mg/kg de peso.
• Dose de Manutenção: 70 mg/kg de peso a cada 4 horas até completar 15-20 doses (total de 72h)
  
  Esquema Venoso (escolha para pacientes já em em insuficiência hepática)
• Dose de Ataque: 150 mg/kg em 15-60 minutos.
• Dose de Manutenção: 12,5 mg/kg/h por 4 h e posteriormente 6,25 mg/kg/h nas 16 horas restantes, completando 20-21h de tratamento.

4. Descrever o processo de biotransformação hepática (Citocromo P450).

O metabolismo de fármacos ocorre predominantemente no fígado, especialmente pelo sistema do citocromo P450 (CYP). Algumas enzimas do P450 são extra-hepáticas e desempenham função importante na biossíntese dos hormônios esteroides e eicosanoides, mas aqui trataremos do catabolismo dos fármacos pelo sistema P450 hepático.

SISTEMA MONO-OXIGENASE P450

As enzimas do citocromo P450 são hemeproteínas abrangendo uma grande família (“superfamília”) de enzimas relacionadas, mas distintas (cada uma chamada de CYP, seguida por um conjunto de números e uma letra). Elas se diferenciam entre si pela sequência de aminoácidos, sensibilidade a inibidores e agentes indutores (mais adiante) e na especificidade das reações que catalisam. Os diferentes membros da família apresentam especificidades de substratos distintas, mas que frequentemente se sobrepõem. A purificação e a clonagem das enzimas P450 formam a base da classificação atual, calcada nas similaridades da sequência de aminoácidos. Foram descritas 74 famílias de genes CYP, das quais as três principais (CYP1, CYP2 e CYP3) estão envolvidas no metabolismo de fármacos no fígado humano.

A oxidação dos fármacos pelo sistema mono-oxigenase P450 requer fármaco (substrato, “FH”), enzima P450, oxigênio molecular, NADPH e NADPH-P450 redutase (a flavoproteína). O mecanismo envolve um ciclo complexo, mas o resultado da reação é bem simples; ou seja, a adição de um átomo de oxigênio (do oxigênio molecular) ao fármaco para formar um produto hidroxilado (FOH), enquanto o outro átomo de oxigênio é convertido em água.

As enzimas P450 realizam dois principais tipos reações no metabolismo de fármacos: reações de catabolismo e anabolismo, e são separadas por fases.

Fase 1: As reações de fase 1 são realizadas principalmente no fígado e são ditas catabólicas (por exemplo: hidrólise, oxidação e redução). Têm por objetivo exibir ou inserir grupos funcionais na molécula do fármaco, tendo como resultado, um metabólito mais polar, mais hidrossolúvel e mais fácil de ser excretado, além de servir como alvo para a conjugação feita nas reações de fase 2. O objetivo dessa fase é facilitar a eliminação do fármaco, porém algumas vezes, paradoxalmente, o metabólito torna-se mais ativo que o fármaco original. Como esta fase ocorre no interior do hepatócito (retículo endoplasmático liso) o fármaco necessita penetrar pela membrana plasmática para então ser metabolizado, logo, ele necessita ser lipossolúvel o bastante para transpor a membrana ou ter ajuda de um carreador. (Mais informações sobre a membrana celular você encontra na postagem passada sobre Dinâmica Celular).

Fase 2: As reações de fase 2 já são anabólicas e envolvem a conjugação com outros componentes, tornando, via de regra, os metabólitos em compostos inativos. Porém, assim como nas reações de fase 1, existem alguns produtos das reações de fase 2 que continuam ativos, mesmo depois da conjugação. É o caso da morfina-6-glicuronideo, um metabólito ativo da morfina que está sendo desenvolvido em laboratório como um agente anestésico. Esse agente promete (em uma administração aguda) induzir menos efeitos adversos como náuseas e vômitos no comparado ao fármaco original. Rang & Dale colocam que quando a molécula do fármaco possui um “gancho” específico (como uma hidroxila, grupamento tiol ou amino) ou é produto resultante da reação de fase 1 ela é predisposta a uma conjugação. Os principais grupamentos da reação de fase 2 são o glicuronil, sulfato, metil e acetil. A formação do glicuronil é derivado de um componente de alta energia a uridina difosfato do ácido glicurônico (UDP-α-glicuronídeo). Deste componente a UDP-glicuronil-transferase transfere o grupamento glicuronil para o fármaco em questão fazendo a ligação com um átomo rico em elétrons (como N, O ou S), formando uma ligação amida, éster ou tiol. A UDP-glicuronil-transferase possui uma vasta gama de substratos tanto exógenos (como fármacos) e endógenos (como a bilirrubina e os corticoides suprarrenais).

Indução das enzimas citocromais: Existem alguns fármacos que causam a indução desse sistema, como anticonvulsivantes, rifampicina ou o uso crônico de etanol. Os problemas clínicos que podem surgir destes indutores enzimáticos são inúmeros, sendo alguns de extrema seriedade. Gravidez indesejada, rejeição de enxerto (pela falha da terapêutica imunossupressora), convulsões (pela perda da eficácia do anticonvulsivante) e trombose, são alguns dos principais problemas apresentados por essas interações.

Inibição das enzimas citocromais: Da mesma forma que existem fármacos indutores, existem aquelas que inibem o metabolismo hepático, atrapalhando assim o processo metabólico de muitos fármacos (alguns deles bem presentes no cotidiano da clínica). Vários são os exemplos de drogas que inibem enzimas específicas do P450, como por exemplo o cetoconazol, omeprazol, cloranfenicol, metronidazol, cimetidina, ciprofloxacino, dentre outros.

Tais fármacos prejudicam a resposta clínica principalmente de pró-fármacos ou de fármacos que geram metabólitos ativos, pois estes necessitam do metabolismo para ter uma resposta terapêutica apreciável. Um exemplo onde existe uma preocupação clínica relevante é a interação entre o omeprazol e o clopidogrel. O omeprazol inibe a enzima CYP2C19 que é responsável pelo metabolismo do clopidrogel na sua forma ativa, logo o uso do omeprazol com este antiagregante plaquetário causa a perda da farmacoterapia prescrita. O FDA em 2009 divulgou um aviso informando que a prescrição destes dois medicamentos concomitantemente deve ser evitada pelos profissionais prescritores.

Segundo Rang & Dale (2011), outro ponto importante é o caso do dissulfiram que inibe a aldeído desidrogenase para produzir a reação de intolerância ao etanol. Existem fármacos, como o metronidazol, que também inibem a enzima aldeído desidrogenase, logo é importante que o clínico, ao prescrever este medicamento, informe ao paciente que o uso de álcool durante o tratamento com este antibiótico pode trazer sérias complicações. É importante lembrar também que o profissional responsável pela dispensação realize a atenção farmacêutica ressaltando este dado, garantindo assim a qualidade do tratamento.

5. Caracterizar o papel da vigilância sanitária no controle dos medicamentos.

Anvisa

Criada pela Lei nº 9.782, de 26 de janeiro 1999, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) é uma autarquia sob regime especial, que tem como área de atuação não um setor específico da economia, mas todos os setores relacionados a produtos e serviços que possam afetar a saúde da população brasileira.

A ANVISA é responsável pela coordenação do Sistema Nacional de Vigilância Sanitária (SNVS), de forma integrada com outros órgãos públicos relacionados direta ou indiretamente ao setor saúde.

Na estrutura da administração pública federal, a Anvisa encontra-se vinculada ao Ministério da Saúde e integra o Sistema Único de Saúde (SUS), absorvendo seus princípios e diretrizes.

Vigilância Sanitária

Entende-se por vigilância sanitária um conjunto de ações capazes de eliminar, diminuir ou prevenir riscos à saúde e de intervir nos problemas sanitários decorrentes do meio ambiente, da produção e circulação de bens e da prestação de serviços de interesse da saúde, abrangendo: o controle de bens de consumo que, direta ou indiretamente, se  relacionem com a saúde, compreendidas todas as etapas e processos, da produção ao consumo; e o controle da prestação de serviços que se relacionam direta ou indiretamente com a saúde.

Para a Organização Mundial da Saúde, a farmacovigilância é ciência e atividades relativas a identificação, avaliação, compreensão e prevenção de efeitos adversos ou qualquer problema possível relacionado com fármacos. Esse campo de atividade tem se expandindo e, recentemente, incluiu novos elementos de observação e estudo, como: plantas medicinais; medicina tradicional e complementar; produtos derivados de sangue; produtos biológicos; produtos médico-farmacêuticos; vacinas.

Além das reações adversas a medicamentos, são questões relevantes para a farmacovigilância: desvios da qualidade de produtos farmacêuticos; erros de administração de medicamento; notificações de perda da eficácia; uso de fármacos para indicações não aprovadas, que não possuem base científica adequada; notificação de casos de intoxicação aguda ou crônica por produtos farmacêuticos; avaliação de mortalidade; abuso e uso errôneo de produtos;  interações, com efeitos adversos, de fármacos com substâncias químicas, outros fármacos e alimentos.

6. Caracterizar os seguintes medicamentos: Metronidazol, Omeprazol, Cimetidina, Varfarina, Aminofilina, Inibidores da MAO e Clopidogrel.

Metronidazol

• Indicação: no tratamento de giardíase (infecção do intestino delgado causada pelo protozoário flagelado, Giardia lamblia), amebíase (infecção causada por qualquer uma de várias amebas), tricomoníase (infecções produzidas por várias espécies de Tricomonas), vaginites (inflamação na vagina) por Gardnerella vaginalis e infecções causadas por bactérias anaeróbias (que crescem na presença de baixas concentrações de oxigênio ou até mesmo na sua ausência) como Bacteroides fragilis e outros bacteroides, Fusobacterium sp, Clostridium sp, Eubacterium sp e cocos anaeróbios.
• Ação: O metronidazol é um anti-infeccioso que apresenta atividade antimicrobiana, que abrange exclusivamente microrganismos anaeróbios, e atividade antiparasitária. A absorção máxima ocorre entre 1 a 2 horas. O fígado é o principal local do metabolismo, sendo responsável por mais de 50% da depuração sistêmica do Metronidazol. Os dois metabólitos principais resultam da oxidação das cadeias laterais. O principal metabólito é o alcoólico que possui atividade bactericida sobre microrganismos anaeróbios, de aproximadamente 30%, quando comparado ao Metronidazol, e uma meia-vida de eliminação de 11 horas.
• Efeitos colaterais: dor epigástrica (dor de estômago), náusea, vômito, diarreia, mucosite oral (inflamação dos tecidos moles da boca), alterações no paladar incluindo gosto metálico, anorexia, confusão, tontura, alucinações, convulsões ou alterações visuais.
• Interações medicamentosas
  • Álcool: bebidas alcoólicas e medicamentos contendo álcool não devem ser ingeridos durante o tratamento com metronidazol e no mínimo 1 dia após o mesmo, devido à possibilidade de reação do tipo dissulfiram (efeito antabuse), com aparecimento de rubor, vômito e taquicardia (aceleração do ritmo cardíaco).
  • Dissulfiram: foram relatadas reações psicóticas em pacientes utilizando concomitantemente metronidazol e dissulfiram.
  • Terapia com anticoagulante oral (tipo varfarina): potencialização do efeito anticoagulante e aumento do risco hemorrágico, causado pela diminuição do catabolismo hepático. Em caso de administração concomitante, o médico deve monitorar o tempo de protrombina com maior frequência e realizar ajuste posológico da terapia anticoagulante durante o tratamento com metronidazol.
  • Lítio: os níveis no plasma de lítio podem ser aumentados pelo metronidazol. O médico deve monitorar as concentrações plasmáticas de lítio, creatinina e eletrólitos enquanto durar o tratamento com metronidazol.
  • Ciclosporina: risco de aumento dos níveis no plasma de ciclosporina. O médico deve monitorar rigorosamente os níveis plasmáticos de ciclosporina e creatinina.
  • Fenitoína ou fenobarbital: aumento da eliminação de metronidazol, resultando em níveis no plasma reduzidos.
  • 5-fluorouracil: o uso concomitante com metronidazol aumenta a sua toxicidade.
  • Bussulfano: os níveis no plasma de bussulfano podem ser aumentados pelo metronidazol, o que pode levar a uma severa toxicidade do bussulfano.

Omeprazol

• Indicação: O omeprazol está indicado nas úlceras pépticas benignas, tanto gástrica como duodenal; esofagite de refluxo; estados de hiperacidez gástrica; na síndrome de Zollinger-Ellison.
• Ação: O omeprazol é um inibidor da secreção ácida gástrica, cujo mecanismo de ação envolve a inibição específica da bomba de ácido gástrico na célula parietal. O omeprazol age por inibição da H+K+-ATPase, enzima localizada na célula parietal do estômago e responsável por uma das etapas finais no mecanismo de produção do ácido a nível gástrico. Assim, através desta ação seletiva, há uma diminuição da acidez tanto pela redução da secreção ácida basal como da estimulada pela pentagastrina. A administração diária de omeprazol em dose única, via oral, causa rapidamente a inibição da secreção ácida gástrica.
• Efeitos colaterais: cefaleia, astenia, diarreia, gastroenterite, dor muscular, reações alérgicas e púrpura ou petéquia.
• Interações medicamentosas
  • Embora em menor proporção que os antagonistas H2, o omeprazol também pode inibir o metabolismo das drogas que dependem do citocromo P-450 monoxigenase hepática. Nesses casos, quando houver necessidade da administração concomitante desse tipo de drogas, recomenda-se a adequação das doses das mesmas.
  • Diazepam, fenitoína e varfarina (medicamentos metabolizados por oxidação hepática) podem ter sua eliminação retardada pelo omeprazol.
  • Não se verificou interação com propranolol.
  • Não foram observadas interações na administração concomitante de omeprazol com antiácidos ou alimentos.

Cimetidina

• Indicação: para tratar úlceras no estômago e intestino; para tratar e prevenir sangramentos das úlceras; em situações onde muito ácido é produzido no estômago, podendo ocorrer sangramento; para tratar azia ou outras condições causadas pelo excesso de ácido no estômago; antes de uma anestesia geral; se você tem síndrome do intestino curto, e você está sofrendo de perda de líquidos ou seu corpo tem problemas em absorver fluidos.
• Ação: Cimetidina contém como princípio ativo a cimetidina, que reduz a acidez do seu estômago, sendo eficaz no tratamento de úlcera gástrica e duodenal e em algumas outras situações onde seja necessário reduzir a quantidade de ácido. Atua inibindo seletivamente e competitivamente a ação da histamina em nível dos receptores H2 das células parietais; promovendo com isto a inibição da secreção gástrica basal e estimulada, com consequente diminuição da acidez.
• Efeitos colaterais: diarreia, reações alérgicas, úlceras na boca, infecção na garganta, náuseas, vômitos, confusão, febre, confusão, perda de apetite, sensação de mal-estar, coceira, olhos e pele amarelos e urina escura.
• Interações medicamentosas
  • Cimetidina pode ser ingerido com alimentos, ou com o estômago vazio.
  • Medicamentos para prevenir coágulos (varfarina);
  • Medicamentos para tratar epilepsia (fenitoína);
  • Medicamentos para tratar asma ou bronquite (teofilina);
  • Anestésicos locais (lidocaína);
  • Medicamentos para tratar artrite ou dores articulares.

Clopidogrel

• Indicação: prevenção dos eventos aterotrombóticos – infarto agudo do miocárdio, AVC – acidente vascular cerebral e morte vascular; síndrome coronária aguda e doenças decorrentes da obstrução dos vasos sanguíneos.
• Ação: é um medicamento antiplaquetário e contém uma substancia chamada bissulfato de clopidogrel. Age prevenindo o agrupamento de plaquetas e age reduzindo a chance de formação de trombros (coágulos sanguíneos). 
• Contraindicações: alergia ou intolerância ao clopidogrel. Não deve ser utilizado em caso de úlcera péptica (lesão no estomago) ou hemorragia intracraniana.  
• Efeitos colaterais: cefaleia, parestesia, tontura, indigestão, dor abdominal, diarreia, enjoo, gastrite, flatulência, úlcera duodenal, sangramento e distúrbios da coagulação, erupção na pele, leucopenia, eosinofilia, confusão, alucinação, diminuição da PA, colite, estomatite.
• Interações medicamentosas
  • Trombolíticos: incidência de hemorragias clinicamente significativas
  • Inibidores da glicoproteína IIb/IIa: usados para inibir a coagulação sanguínea;
  • Anticoagulantes injetáveis (heparina)
  • Anticoagulante oral (varfarina)
  • Ácido acetilsalicílico (AAS)

Inibidores da MAO

• O que é: A MAO é uma enzima importante que destrói certos compostos químicos. Os inibidores da MAO interferem com o funcionamento da enzima MAO e anulam a destruição de compostos químicos, tornando-os ativos quando ingeridos.
  • Inibidores seletivos da MAO-A: responsável pelo metabolismo de noradrenalina e serotonina: fenelzina e tranilcipromina
  • Inibidor seletivo da MAO-B: degradação seletiva da dopamina: selegilina.
• Indicação: tratamento de síndromes depressivas.
• Ação: atua sobre o sistema neurotransmissor monoaminérgico do cérebro. Sua ação é devida a uma inibição reversível da monoaminoxidase. O metabolismo da norepinefrina, serotonina e dopamina é diminuído por este efeito, o que acarreta concentrações aumentadas destes neurotransmissores. Como resultado da melhoria do humor e da atividade psicomotora.
• Contraindicações: hipersensibilidade à droga, estados de confusão agua, administração concomitante de moclobemida com seleginina.
• Efeitos colaterais: hipotensão postural por bloqueio da transmissão simpática, estimulação do SNC – tremor, excitação, insônia e convulsão, ganho de peso – aumento do apetite, ação anticolinérgica e rara hepatoxicidade.
• Interações medicamentosas
  • Alimentos ricos em tiramina (queijo, vinhos laticínios).
  • A tiramina é degradada pela monoamina oxidase no intestino e no fígado, quando a atividade desta enzima se encontra inibida os níveis de tiramina aumenta causando efeitos simpaticomiméticos, como elevação acentuada da pressão arterial, cefaleia pulsátil severa e hemorragia intracraniana. Dessa forma, esses alimentos devem ser evitados em pacientes hipertensos tratados com um IMAO.
  • Cimetidina: prolonga o metabolismo da IMAO.
  • Opiáceos e ibuprofeno: efeito protencializado pela IMAO.

Varfarina

• Indicação: É indicado para a prevenção primária e secundária do tromboembolismo venoso, na prevenção do embolismo sistêmico em pacientes com prótese de válvulas cardíacas ou fibrilação atrial e na prevenção do acidente vascular cerebral, do infarto agudo do miocárdio e da recorrência do infarto. Também estão indicados na prevenção do embolismo sistêmico em pacientes com doença valvular cardíaca.
• Ação: A varfarina atua inibindo a síntese de fatores de coagulação dependentes da vitamina K, incluindo os fatores II, VII, IX e X, e as proteínas anticoagulantes C e S. A vitamina K é um cofator essencial para a síntese pós ribossômica dos fatores de coagulação dependentes dela. A vitamina K promove a biossíntese de resíduos do ácido gama-carboxiglutâmico nas proteínas que são essenciais para a atividade biológica. Supõe-se que a varfarina interfira na síntese do fator de coagulação através da inibição, redução e regeneração da vitamina K1-epóxido. O efeito de anticoagulação geralmente ocorre em vinte e quatro horas após a administração. No entanto, a ocorrência do efeito anticoagulante máximo pode demorar de setenta e duas a noventa e seis horas.
• Efeitos colaterais: Náusea, vômito e diarreia, flatulência, cólicas abdominais, inchaço e anorexia; úlceras da boca. Pancreatite, hemotórax e sangramento nasal.
• Interações medicamentosas
  • Interação medicamento-medicamento: A atividade da varfarina pode ser potencializada por esteroides anabólicos (como: etilestranol, noretrandolona), amiodarona, amitriptilina, cimetidina, ciprofloxacino, eritromicina, neomicina, fluconazol, metronidazol, ácido mefenâmico, piroxicam, e, possivelmente, outros analgésicos anti-inflamatórios, paracetamol, fármacos para tratamento de disfunções da tireoide e qualquer fármaco potencialmente tóxico ao fígado. Mulheres em uso de varfarina devem consultar o médico antes do uso concomitante de creme vaginal ou supositório de miconazol, pois pode haver potencialização do efeito anticoagulante.  A colestiramina e o sulcralfato acarretam diminuição da atividade da varfarina. A colestiramina pode também diminuir a absorção de vitamina K sem, no entanto, aumentar a atividade anticoagulante da varfarina. O efeito anticoagulante pode ser diminuído pela administração de vitamina K, inclusive como constituinte de alguns alimentos, como saladas verdes.
  • Interação medicamento-substância: A atividade anticoagulante pode também ser aumentada com grandes quantidades ou ingestão crônica de álcool, particularmente em pacientes com insuficiência hepática.
  • Interação medicamento-alimento: Alimentos contendo vitamina K alteram a eficácia anticoagulante. Com exceção dos exames relacionados aos fatores de coagulação dependentes da vitamina K, que são deprimidos pela varfarina, não há referência de interferência significativa com outros exames laboratoriais.

Aminofilina

• Indicação: para doenças caracterizadas por broncoespasmo, como a asma brônquica aguda ou o broncoespasmo associado com bronquite crônica e enfisema pulmonar.
• Ação: Seu mecanismo de ação não está ainda totalmente esclarecido. Age relaxando o músculo liso dos brônquios e dos vasos sanguíneos pulmonares, parece que por alteração da concentração dos íons cálcio no músculo liso, bloqueio dos receptores da adenosina e inibição da liberação de histamina e leucotrienos nos mastócitos.  Estimula o centro respiratório medular, talvez por aumentar a sensibilidade do mesmo às ações estimulantes do dióxido de carbono e aumentar a ventilação alveolar. Tem outras ações tais como: vasodilatadora coronária, diurética e estimulação cardíaca, cerebral e do músculo esquelético.
• Efeitos colaterais: reações de hipersensibilidade, taquicardia, palpitações, extra-sístoles, hipotensão, arritmia atrial e ventricular, vasoconstrição periférica, dor de cabeça, insônia, confusão, irritabilidade, vertigem, hiperexcitabilidade reflexa, tremor, ansiedade, convulsão, distúrbios visuais, náusea, vômito, dor epigástrica, cólica abdominal, anorexia, diarreia, refluxo gastroesofágico, sangramento gastrointestinal, hematêmese, albuminúria, frequência urinária aumentada, taquipneia e febre.
• Interações medicamentosas
  • Adrenocorticoides, glicocorticoides e mineralocorticoides: o uso simultâneo com a aminofilina e injeção de cloreto de sódio pode resultar em hipernatremia.
  • Fenitoína, primidona ou rifampicina: o uso simultâneo pode estimular o metabolismo hepático, aumentando a depuração da teofilina. O uso simultâneo da fenitoína com as xantinas pode inibir a absorção da fenitoína, resultando em concentrações séricas menores de fenitoína.
  • Betabloqueadores: o uso simultâneo pode resultar em inibição mútua dos efeitos terapêuticos; além disso, pode haver diminuição da depuração da teofilina, especialmente em fumantes.
  • Cimetidina, eritromicina, ranitidina ou troleandomicina: o uso simultâneo com as xantinas pode diminuir a depuração hepática da teofilina, resultando em concentrações séricas aumentadas de teofilina e/ou toxicidade.
  • Fumo: a cessação do hábito de fumar pode aumentar os efeitos terapêuticos das xantinas, diminuindo o metabolismo e consequentemente, aumentar a concentração sérica; a normalização da farmacocinética da teofilina pode demorar de 3 meses a 2 anos para ocorrer, podendo ser necessários ajustes da posologia. O uso das xantinas em fumantes resulta em depuração aumentada da teofilina e concentrações séricas diminuídas de teofilina, sendo que os fumantes podem requerer uma posologia 50 a 100% maior.